[发明专利]疏水性肽修饰的注射用长循环脂质体给药系统

说明书

技术领域

本发明属于药物剂型和制剂技术领域，涉及一种供注射用的疏水性肽修饰的载抗癌药物的长脂质体给药系统，用于增加抗癌药物的肿瘤细胞内转运。

背景技术

恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一。随着世界人口老龄化程度增加，预计全世界癌症死亡人数将继续上升。目前，恶性肿瘤的治疗仍然是医学面临的重大难题。药物化疗是临床上治疗恶性肿瘤最常用的方法。然而，大部分的化疗药物没有选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常的细胞产生杀伤作用，导致严重的毒副作用，如阿霉素的心脏毒性作用等。采用纳米载体（如脂质体，纳米粒，胶束等）包载药物可以明显延长其在体内循环的时间，有利于抗肿瘤药物向肿瘤区蓄积，从而增加了抗癌药物的治疗指数，减少了毒副作用。目前已有阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体、紫杉醇白蛋白纳米粒等产品上市。

脂质体是最早进入临床的纳米制剂，具有制备简单，无毒性，无免疫原性等特点。普通脂质体虽然能够改善抗癌药物的疗效，但易被肝脏、脾脏内的巨噬细胞摄取而迅速消除，在体内滞留时间短。将普通脂质体的表面进一步用亲水性的聚乙二醇（PEG）进行修饰，可制成长循环脂质体。长循环脂质体能够逃避血浆中的调理素的调理作用从而避免了被网状内皮系统的巨噬细胞摄取（故也称为隐性脂质体），显著延长了其在循环系统中的滞留时间，血药浓度也明显提高。同时，长循环脂质体经增强渗透和滞留作用（EPR）可增加被包载药物向肿瘤组织内的蓄积，从而提高了抗癌药物传递的靶向性。目前已有阿霉素隐性脂质体上市)。

尽管长循环脂质体可以增加药物在肿瘤组织内的蓄积，但并不意味着一定能够提高抗肿瘤药物的疗效。其原因之一在于大部分抗肿瘤药物的作用靶点位于细胞内，脂质体必须将药物运送到细胞内才能发挥药效，而普通的长循环脂质体进入细胞的能力较差。主动靶向脂质体是解决这一问题的重要方法，其原理是在长循环脂质体表面修饰抗体，配体，穿膜肽等分子，通过抗体与肿瘤细胞表面特异性抗原结合，配体与肿瘤细胞表面特异性受体结合或穿膜肽与细胞膜的相互作用，增加脂质体与细胞膜的粘附和摄取。尽管目前尚无此类产品上市，但是已有少数进入临床试验，例如靶向转铁蛋白的奥沙利铂脂质体已进入II期临床。

膜蛋白是指能够结合或整合到细胞或细胞器表面上的蛋白质的总称。跨膜蛋白属于膜蛋白中的一种，可以跨越膜的二端。其中，膜蛋白露出膜外的部分含较多的极性氨基酸，属亲水性，与细胞膜磷脂分子的亲水头部邻近，嵌入脂双层内部的膜蛋白由一些非极性的氨基酸组成，与脂质分子的疏水尾部相互结合，因此与膜结合非常紧密。基于跨膜蛋白中疏水性肽片断与细胞膜的结合能力，本发明将疏水性肽修饰在长循环脂质体的表面，经注射给药后，长循环脂质体能通过增强渗透和滞留作用向肿瘤组织内蓄积，继而，利用疏水性肽的插膜作用，肿瘤组织内的脂质体转运到细胞内，进而增加抗癌药物的细胞内转运，增加抗肿瘤药效，并可降低化疗药物的毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种是利用疏水性肽的插膜作用，用其修饰长循环脂质体，增加细胞对脂质体的摄取，提高脂质体递送抗癌药物的靶向性。具体是将长循环脂质体表面用疏水性肽修饰，制备成疏水性肽修饰的靶向脂质体。疏水性肽修饰的长循环脂质体先通过增强渗透和滞留作用（EPR效应）将运载的药物蓄积到肿瘤组织，再通过疏水性肽的插膜作用，将药物最终运载到肿瘤细胞内，实现抗肿瘤药物的靶向递送，从而发挥更好的抗肿瘤药效。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明提供一种供注射用的载抗癌药物的长循环脂质体，其中，脂质体表面用疏水性肽修饰。

本发明提供的疏水性肽修饰的长循环脂质体，其中所述疏水性肽可以是疏水性的线性肽或环肽，其中，线性肽可经端基修饰，优选为肽N端乙酰化和（或）C端酰胺化修饰。

本发明提供的疏水性肽修饰的长循环脂质体，其中所述疏水性肽的序列中包括至少一种疏水性氨基酸残基，其中，疏水性氨基酸选自：酪氨酸(Y)、色氨酸(W)、苯丙氨酸(F)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、蛋氨酸(M)、脯氨酸(P)或丙氨酸(A)。

本发明提供的疏水性肽修饰的长循环脂质体，其中所述疏水性肽的序列中至少包含2个疏水性氨基酸残基，这2个疏水性氨基酸残基既可以源于同一种疏水性氨基酸的2个残基，也可以源于2种疏水性氨基酸的残基。