[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体是一种利伐沙班中间体的制备方法。

背景技术

血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。

静脉血栓栓塞症（VTE）是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症——肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80%没有临床表现的患者被漏诊。因此，其有着“无声杀手”之称。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。

利伐沙班作为新的口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用，是用于防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。骨科大手术后，静脉血栓栓塞症（VTE）发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因，其对骨科大手术VTE的预防，可降低静脉血栓风险，减轻患者痛苦，降低医疗费用。

利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2011年7月，美国FDA批准利伐沙班用于减少膝或髋关节置换术后DVT或PE风险，并于2011年11月获准用于降低非瓣膜性心房颤动患者卒中风险。2012年11月，美国FDA扩大了利伐沙班适应证(拜瑞妥，拜耳/强生公司)，新适应证增加了深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）的治疗，该药可减少患者初治后的复发风险。利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。

关于利伐沙班的制备，目前已经开展了很多的研究工作，其关键中间体恶唑烷酮类的合成方法如下：

路线一；WO2009023233，WO2006055951，CN1262551，CN101821260，US2007149522中公布路线如下：

R=Cl-、Br-、N₃-、

此路线中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑（CDI），致使生产成本高，且产生的副产物咪唑有毒物质必须从最终产物中除掉，直到达到各种规定的最大许可限度，这也意味着生产成本的增加。

第二种方法：CN102584738中公布的路线如下：

此路线中用到的起始原料不易制得，且需要使用价格昂贵的叔丁醇锂，致使生产成本高。

第三种方法：CN102250076中公布的路线如下：

此路线中用到的起始原料4-（4-异氰酸酯基苯基）-3-吗啉酮也不易制得，环氧化合物经开环后再环化生成恶唑烷酮类化合物，容易产生开环副产物，且副产物不易分离，致使生产成本高。

第四种方法：CN102250076中公布的路线如下：

此路线中用到的起始原料叠氮化合物的合成用到了叠氮化钠，在大生产时具有很大的危险，且需要使用价格昂贵的叔丁醇锂，致使生产成本高。

鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。

发明内容

本发明目的是克服上述现有技术中存在的起始原料价格昂贵，所用试剂毒性大，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种利伐沙班中间体新的制备方法，具有原料在市场上容易获得且价格低廉；有效的提高了反应收率及纯度；且为绿色化生产；操作过程简单，无需低温及无水、无氧等苛刻条件的优点。

本发明所采用的技术方案为：一种利伐沙班中间体的制备方法，以式1化合物与三光气为原料，在有机胺催化剂作用下于有机溶剂中在40-100℃反应1-10h，减压脱除溶剂，得到的粗品，在有机溶剂中精制，制得式2化合物；其中式1化合物为式2化合物为

反应式如下：

本发明的一种利伐沙班中间体的制备方法具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化生产。