[发明专利]包含结合Fc受体的多肽和抗原性多肽的用于介导免疫应答的融合蛋白

说明书

本申请是申请日为2007年3月22日，申请号为“200780018518.6”，发明名称为“包含结合Fc受体的多肽和抗原性多肽的用于介导免疫应答的融合蛋白”的申请的分案申请。 

技术领域

本发明提供了用于在宿主内调节免疫应答的免疫结合物(immunoconjugate)。更明确地，提供了包括结合Fc受体的多肽的融合蛋白，所述多肽结合Fc受体时引起Fc受体和相关结合的融合蛋白的内陷(internalisation)。所述融合蛋白在用于治疗和预防由病原微生物(尤其是病毒病原体)引起的感染的方法中有特殊效用。 

背景技术

获得性免疫应答通过两种互补机制介导，包括可溶性分子尤其是免疫球蛋白的体液免疫，以及包括淋巴细胞尤其是T细胞的细胞免疫。 

免疫球蛋白的Fc结构域已显示具有效应子功能，所述功能主要是补体结合和Fc受体(FcR)结合。Fc受体结合到免疫球蛋白的恒定区，并且已定义的许多受体被认为介导辅助功能，包括调理作用(opsonisation)和ADCC(Daeron1997，M.Annual Review Immunology，15；203-234.，Ravetch和Clynes，Annual Review of Immunology.1998.16：421-432)。当结合不同的Fc受体时能介导不同的下游信号传导。更具体地，当结合一些Fc受体时显示激活免疫应答，而结合其他Fc受体时抑制免疫应答。因此FcR已显示激活或抑制免疫应答，这取决于它们的胞质区中存在的激活(ITAM) 或抑制(ITIM)基序(Daeron，M.Annual Review Immunology，15；203-234.1997)。 

先前的专利通过靶向抗原激活FcR的方式来寻求激活免疫应答，所述方式通过使用含有抗FcR抗体的双功能试剂实现(参阅例如WO96/40788)。这些试剂结合FcR但不诱导它们的内陷，并且因此与加工和抗原递呈有关(T.Keler等.2002J Immunol.165：6738-6742)。在结合具有充分地高度亲合力情况下，Fc受体内陷由免疫球蛋白(通过Fc结构域)与FcR的结合诱导(A.Yada等.2003Cell Immunol225(1)：p21-32，P.T.Harrison等.1994J Biol Chem.269(39)：24396-24402)。尽管这种结合相互作用能使用修饰的完整的免疫球蛋白来模拟，所述免疫球蛋白含有通过CDR-嫁接插入到可变区的外来序列(WO02/058728)，但并不清楚是否Fc结构域是必需的和/或足以诱导FcR的内陷(P.T.Harrison等.1994J BiolChem.269(39)：24396-24402，A Yada等.2003Cell Immunol225(1)：p21-32)。此外，也不清楚关于是否Fc结构域本身足以诱导FcR的内陷。事实上，Fc结构域已广泛地用于延长治疗性蛋白的循环半衰期，并且关于细胞因子和其他免疫调节剂开发出多种Fc融合蛋白例如TNFR-Fc融合蛋白Etanercept(ENBREL^TM)。 

当所结合的Fc受体的内陷没有被诱导时，配体的结合仅形成通过Fc受体的胞质部分介导的细胞内信号传导。尽管这种信号传导对免疫应答有贡献，但它不足以引起FcR内陷，因此不会发生复合到FcR配体的任何抗原性肽的加工和递呈。 

流感病毒是正黏病毒，其分为三种类型；A、B和C。A型流感病毒能根据它们的表面蛋白血球凝集素(HA或H)和神经氨酸酶(NA或N)划分为亚型。有14种已知的H亚型和9种已知的N亚型。所有H亚型已在禽中发现，然而仅有3种H亚型(H1、H2和H3)和2种N亚型(N1和N2)被报道通常在人类中流行。 

人类中季节性流感流行(Seasonal influenza epidemics)与血球凝集素和神经氨酸酶蛋白中的抗原性位点中氨基酸改变有关，所述氨基酸改变在称为‘抗原性漂移’的过程进行。主要的广泛流行与引入新的血球凝集素和 神经氨酸酶基因(来自于动物衍生的流感病毒)有关，在称为‘抗原性转变’过程中通过再分布到达当前流行的人类病毒的遗传背景中。