[发明专利]一种头孢西丁钠的化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢西丁钠化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

头孢西丁（cefoxitin），化学名为(6R,7S-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2[(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，由美国Merk公司研制，1994年上市头孢西丁由链霉菌产生的甲氧头孢菌素C经半合成制得的一类新型抗生素。头孢西丁通过与一个或多个青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头孢西丁钠对革兰阴性菌中流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、大肠埃希杆菌、摩氏摩根菌、紫茉莉变形菌、雷氏普罗威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有较强的抗菌作用。

为了进一步提高头孢西丁钠的稳定性，针对头孢西丁钠已经公开了很多专利和文献：

文献“头孢西丁钠稳定性改进”（魏青杰，河北化工，2011）公开了一种头孢西丁钠的合成和结晶方法，从而使头孢西丁钠的色级得到改善。

文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”（魏青杰，广州化工，2011）【通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95%。经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐剂，丙酮、甲醇作溶剂，所作头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产。

专利ZL200910162868.0公开了一种头孢西丁钠的制备方法包括以下步骤：以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基,得去乙酰噻吩酸I；在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体(6R,7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II；中间体II与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基，得头孢西丁酸III；将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠IV。该方法得到的头孢西丁钠的纯度仍不很理想。

专利申请201110258682.2公开了一种头孢西丁钠结晶化合物，并公开了该结晶化合物的X射线粉末衍射图谱，该头孢西丁钠结晶的溶解稳定性得到提高，并进一步提高了其生物利用度。

专利申请201210514291.7公开了一种含有头孢西丁钠化合物，并公开了该结晶化合物的X射线粉末衍射图谱，该晶体化合物的稳定性得到了一定的提高。

本发明对头孢西丁钠进行大量的研究后，制得了一种新的头孢西丁钠化合物，该晶体具有良好的稳定性，流动性良好，临床应用方便可靠。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢西丁钠化合物；

本发明的第二发明目的在于提出了该头孢西丁钠化合物的制备方法；

本发明的第三发明目的在于提出了含有该头孢西丁钠化合物的药物组合物；

本发明的第四发明目的在于提出了含有该药物组合物的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种头孢西丁钠化合物，所述头孢西丁钠化合物的结构式如式（I）所示：

所述头孢西丁钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

该头孢西丁钠化合物的主粒径为350～700μm，分布宽度为250～900μm；优选主粒径为417～545μm，分布宽度为353～865μm。

本发明还涉及头孢西丁钠化合物的制备方法，包括以下步骤：配制60～80℃的头孢西丁钠粗品饱和溶液，然后加入饱和溶液体积15～25%的异丙醇，搅拌均匀后，边降温边搅拌，同时加入乙醚和乙腈的混合有机溶剂，混合有机溶剂体积与异丙醇的体积比为4～8：1，降温至1～5℃后停止搅拌，静置养晶1～4小时，析出晶体后，用乙醇洗涤、干燥，得到头孢西丁钠化合物。

本发明头孢西丁钠化合物制备方法的第一优选技术方案为：所述的乙醚和乙腈混合溶剂的体积比为5～10：1，优选8～10：1。

本发明头孢西丁钠化合物制备方法的第二优选技术方案为：加入异丙醇后降温的速度为6～18℃/小时，优选6～12℃/小时。

本发明头孢西丁钠化合物制备方法的第三优选技术方案为：搅拌速度为240～480转/分钟，优选240～360转/分钟。