[发明专利]苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯基脲偶联喹唑啉类化合物，具体涉及一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制作用的苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、该衍生物中间体的制备方法、药物组合物、及其在制备涉及蛋白酪氨酸激酶过度表达的疾病的药物中的用途。

背景技术

表皮生长因子受体（EGFR）是一种由单一多肽链组成的跨膜糖蛋白，它与细胞外部的生长因子（EGF）结合后被激活，可以选择性地使含有酪氨酸残基的受体蛋白磷酸化。这种酪氨酸磷酸化作用与许多细胞调节过程有关，如T细胞及B细胞的激活、有丝分裂、分化与发育、对外界刺激的反应、细胞存活及生长状况调节等（F.Al-Obeidi等人，Peptide Science47(1998),197和T.Hunter,Cell88(1997),333）。研究表明，当酪氨酸蛋白激酶过度表达时，细胞的生长调控失控，始终处于增生状态，进而发展成为恶性肿瘤（R.Patarca,Critical Reviews in Oncogenesis7(1996),343）。

在表皮生长因子受体抑制剂的研究中，酪氨酸激酶PTK(ProteinTyrosine Kinase)是近年来发现的抗肿瘤药物作用的重要分子靶点。基于该靶点设计的小分子酪氨酸激酶类（4-苯胺基喹唑啉类）抑制剂，副作用轻微，有良好的耐受性，成为治疗各种实体肿瘤的新的有效治疗药物。

因此，开发具有蛋白酪氨酸激酶抑制作用的新化合物具有重要意义。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种苯基脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，该喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐能够用于治疗涉及蛋白酪氨酸激酶过度表达的疾病。

本发明的另一目的在于提供一种制备上述苯基脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐的方法。

本发明的再一目的在于提供一种制备上述苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其中间体的方法。

本发明的再一目的在于提供一种药物组合物。

本发明的再一目的在于提供上述苯基脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备涉及蛋白酪氨酸激酶过度表达的疾病的药物中的用途。

为达到上述目的，本发明提供一种式（I）所示的苯基脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐。

其中，R₁为H；Br、Cl或F；-CH₃、-CH₂-CH₃、-CH₂(CH₃)₂或-CF₃；-O-CH₃、-O-CH₂-CH₃或-O-CH₂(CH₃)₂；-C≡CH或-C≡N；

n₁为1、2、3、4或5；

R₂或R₃之一为式（II）所示的基团；

其中，R₄为H；Br、Cl或F；-CH₃、-CH₂-CH₃、-CH₂(CH₃)₂或-CF₃；-O-CH₃、-O-CH₂-CH₃或-O-CH₂(CH₃)₂；-NH₂；或-NO₂；

n₂为1、2、3、4或5；

R₂或R₃中的另外一个为H、-O-CH₃、-O-CH₂-CH₃、-O-CH₂(CH₃)₂、

优选地，所述式（Ⅰ）所示的苯基脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：

1-苯基-3-(4-苯胺基喹唑啉-7-基)脲，

1-苯基-3-[4-(4-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲，

1-苯基-3-[4-(3-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲，

1-苯基-3-[4-(2-甲基苯胺基)喹唑啉-7-基]脲，