[发明专利]一种制备磺胺间甲氧嘧啶钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备磺胺间甲氧嘧啶钠的新方法，属于医药技术领域。

背景技术

磺胺甲甲氧嘧啶钠，又称N-(6-甲氧基-4-嘧啶基)-4-氨基苯磺酰胺钠盐一水合物，分子式C₁₁H₁₁N₄NaO₃S·H₂O，结构式如下：

据文献报道，目前国内生产磺胺间甲氧嘧啶钠是由化合物1在125℃、6.0～6.3kg/cm²下进行醚化反应得磺胺间甲氧嘧啶，磺胺间甲氧嘧啶经13%氢氧化钠溶液溶解，再加28～29%氢氧化钠溶液碱析得磺胺间甲氧嘧啶钠粗品，粗品经钠盐法脱色精制而得成品。该工艺主要存在以下问题：（1）醚化反应需在高温加压下反应，有一定的危险性，对设备的要求高；（2）粗品经碱析钠盐法精制时需用13%、28～29%二种浓度的碱液，操作繁琐，精制率低，并且碱析过程中产生大量的废碱水，成本高、污染严重；（3）碱析法所得产品外观颜色偏黄，较难符合药典（CPV2010）要求。

发明内容

本发明的目的在于克服旧工艺的不足，提出一种操作简单、安全、低成本、绿色环保的磺胺间甲氧嘧啶钠的制备方法。

本发明包括以下步骤：

1）将磺胺-6-氯嘧啶溶于甲醇钠甲醇溶液中，在固体催化剂作用下，常压回流反应1～12h，反应结束减压回收溶剂，溶剂回收结束后，加水溶解析出物，滤除固体催化剂，滤液用盐酸调节调节PH=5过滤得磺胺间甲氧嘧啶。

2）将磺胺间甲氧嘧啶溶于纯化水中加热搅拌，滴加20%氢氧化钠水溶液，调节PH=9～10，待磺胺间甲氧嘧啶完全溶解后，加入活性炭保温脱色、过滤，滤液减压回收水分，回收结束后，加入溶剂冷却搅拌结晶成盐，过滤得磺胺间甲氧嘧啶钠成品。

本发明的所提供的磺胺间甲氧嘧啶钠的制备步骤反应式如下：

本发明方法采用常压醚化、溶剂结晶成盐得磺胺间甲氧嘧啶钠，避免了高压操作所带来的危险，降低了设备要求，简化了生产操作，同时通过溶剂结晶成盐代替传统碱析法，大幅减少碱液用量，解决了碱析成盐所产生大量废碱液而污染环境的问题，废碱液完全做到零排放，减少了环境污染，降低了生产成本，钠盐精制率也大幅提高，完全符合CPV2010版药典要求。

另外，本发明步骤1）中，所述的磺胺-6-氯嘧啶与甲醇钠、固体催化剂的投料质量比为1︰0.01～5︰0.001～0.5。

所述固体催化剂为β沸石分子筛、D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D213大孔强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂。优选β沸石分子筛。

步骤2）中，所述磺胺间甲氧嘧啶与纯化水的投料质量比为1︰0.1～5。

所述磺胺间甲氧嘧啶在纯化水中的加热温度为40～100℃。

所述溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮或丁酮中的至少任意一种。

步骤2）中，所述溶剂与磺胺间甲氧嘧啶的投料质量比为1～10︰1。

具体实施方式

以下结合时实施范例对本发明做进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

一、制备化合物2：

方法1：将120g化合物1（磺胺-6-氯嘧啶）、25g甲醇钠、2gβ沸石分子筛投入甲醇中，升温搅拌回流，反应10h，反应结束减压回收溶剂，溶剂回收结束后，加水溶解析出物，滤除沸石分子筛，滤液用盐酸调节调节PH=5过滤得101g（折干）化合物2（磺胺间甲氧嘧啶）。

方法2：将120g化合物1（磺胺-6-氯嘧啶）、40g甲醇钠、5gD201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D213大孔强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂投入甲醇中，升温搅拌回流，反应4h，反应结束减压回收溶剂，溶剂回收结束后，加水溶解析出物，滤除D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D213大孔强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂，滤液用盐酸调节调节PH=5过滤得108g（折干）化合物2（磺胺间甲氧嘧啶）。

二、制备磺胺间甲氧嘧啶钠：

方法1：将上步方法1制得的101g化合物2（磺胺间甲氧嘧啶）投入50g纯化水中搅拌，加热至50℃，慢慢滴加20%氢氧化钠水溶液，调节PH=9~10，待化合物2完全溶解后加入活性炭保温脱色30min，过滤，滤液减压回收水至尽，加入600g异丙醇/丙酮混合溶剂冷却搅拌30min，过滤，得白色固体磺胺间甲氧嘧啶钠102g。

方法2：将上步方法2制得的108g化合物2（磺胺间甲氧嘧啶）投入100g纯化水中搅拌，加热至80℃，慢慢滴加20%氢氧化钠水溶液，调节PH=9~10，待化合物2完全溶解后加入活性炭保温脱色30min，过滤，滤液减压回收水至尽，加入450g丙酮冷却搅拌30min，过滤，得白色固体磺胺间甲氧嘧啶钠114g。