[发明专利]β-榄香烯及其衍生物在抗动脉粥样硬化中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体涉及β-榄香烯及其衍生物的用途，特别涉及到在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化（AS）是一种常见疾病，常累及心、脑血管等重要部位而导致严重后果。冠状动脉粥样硬化，若管径狭窄达75%以上，则可发生心绞痛、心肌梗塞、心律失常，甚至猝死。脑动脉硬化可引起脑缺血、脑萎缩或造成脑血管破裂出血。动脉粥样硬化的发病机理非常复杂，目前尚未明了。

在动脉粥样硬化的发生发展过程中,会出现多种细胞因子、炎症介质、脂质和纤维成分的增加,当它们的数量积聚到一定程度时,即会出现临床心、脑血管病变。在动脉粥样硬化早期，首先是血管内皮受到损伤，白细胞粘附、浸润，形成巨噬细胞，再摄取脂质，形成泡沫细胞，沉积在内膜下层的脂蛋白又降解释放出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他物质。同时，血小板又可迅速粘附、聚集于受损处，并被暴露的胶原等激活，释放出一些物质，加剧血管收缩与血小板聚集，最终经过一系列复杂的变化，形成动脉粥样硬化。

在此过程中，有两个关键环节，第一是白细胞与内皮细胞的粘附，这是动脉粥样硬化的最早期，第二是低密度脂蛋白（LDL）被氧化，成为氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL),从而被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞。

在临床上，常用的治疗动脉粥样硬化的药物主要有两大类，分别是调血脂类和抗氧化类，但均存在不同程度的副作用，在起到药效作用的同时，也阻断了正常生理运行所需物质的功能。例如，HMG-CoA还原酶在人体中具有重要的生理功能，而HMG-CoA还原酶抑制剂这种药物的使用，将抑制人体这种酶执行正常的生理功能。这类药物对于肝脏、肾脏功能造成巨大的伤害，长期使用必然会引发肝脏、肾脏方面的疾病。因此，市场上仍需要新型的抗动脉粥样硬化药物的出现。

β-榄香烯，是榄香烯的主要活性成分，药理和临床试验均证明榄香烯能抑制多种肿瘤的生长和转移。但是，至今未见此类化合物在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用报道。

发明内容

本发明公开了β-榄香烯及其衍生物的用途，即在抗动脉粥样硬化疾病中的应用。

本发明针对动脉粥样硬化的主要发病机制，分别从体内和体外两个方面来验证β-榄香烯及其衍生物（I）对该病的治疗作用。试验结果表明，β-榄香烯及其衍生物能够明显减少动物模型的冠状动脉中的动脉粥样斑块面积，同时对动脉粥样硬化发生发展过程中的两个关键环节，即白细胞与内皮细胞的粘附，以及脂质的过氧化，均有明显的改善作用，能够降低与动脉粥样硬化密切相关的粘附因子的表达，保护高脂及H₂O₂造成的体内外内皮细胞的过氧化损伤。

本发明的β-榄香烯及其衍生物（I）的结构式如下：

其中R¹代表甲基、氢、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；

R²代表氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲基或者X取代的甲基，其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基或羟基；

R³代表甲基、乙基、氢、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基或氨基。

R¹、R³优选同时代表甲基。

其中R¹、R²、R³优选同时代表甲基，即β-榄香烯。

本发明通式（I）的β-榄香烯衍生物还优选下列任一化合物：(-)-β-榄香烯、(-)-β-氟化榄香烯、β-氟化榄香烯、(-)-β-溴化榄香烯、β-溴化榄香烯、(-)-β-榄香醛、β-榄香醛、(-)-β-榄香醇或β-榄香醇。其对应的结构式见表1.

本发明的通式（I）的光学异构体或者通式（I）的药学上可接受的盐具有与其同样的药效。药学上可接受的盐是通式（I）化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟萘酸、草酸或琥珀酸。

本发明所述的动脉粥样硬化引起的疾病优选冠心病、急性心肌梗死、心绞痛、心脏纤维化、脑血栓、脑动脉狭窄、脑萎缩、肺栓塞、肾萎缩、高血压或肠系膜动脉闭塞。

附图说明