[发明专利](1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的晶型A及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物的晶型，具体涉及一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的晶型，以及该晶型的制备方法和应用。 

背景技术

本发明人已就(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（为描述方便，以下简称为I-D1-6）作为Na⁺-葡萄糖共转运子2（或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependent glucose cotransporter2，缩写为SGLT2）抑制剂提交了发明专利申请。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下： 

在研究过程中，本发明人发现，制备上述化合物I-D1-6的最后步骤的后期是从溶液中通过蒸干溶剂而分离得到产品，其形态为介于白色泡沫和白色固体之间的一种固态物质，且该状态在各批次之间波动不定，难以保持恒定的外观状态，不适合直接作为原料药使用。同时，由于该化合物往往呈现出一定的泡沫特性，从而加大了进一步提纯的难度，给制备高纯度的原料药带来了一定困难。 

发明内容

因此，本发明的目的在于克服上述缺陷，提供了I-D1-6的一种晶型A， 该晶型具有稳定的外观状态，有助于进一步提高I-D1-6的纯度，并且提高了保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药，并且还提供了该晶型的制备方法和应用。 

本发明提供了一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（I-D1-6）的晶型A，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射（PXRD，Powder X-ray Diffraction）在3.56、5.42、10.84、13.58、16.28、17.00、18.48、19.74、21.72、22.52、22.96、28.32、29.58附近处具有衍射峰。 

根据本发明的晶型A，其中，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为24.80、16.29、8.15、6.52、5.44、5.21、4.80、4.49、4.09、3.94、3.87、3.15、3.02 的位置附近处具有衍射峰。优选地，所述晶面间距d值与2θ角度之间可以具有如下对应关系： 

。 

根据本发明的晶型A，其中，其差热分析（DTA，Differential Thermal Analysis）图谱可以在147℃处具有吸热峰。 

根据本发明的晶型A，其中，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。 

本发明还提供了制备上述晶型A的方法，该方法包括：将(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖溶于低级醇中，随后可加热该低级醇，或者该低级醇本身是热的，缓慢加入水，在搅拌下析晶，抽滤收 集结晶，然后干燥，得到晶型A。 

根据本发明的方法，其中，所述低级醇的温度为40～60℃，优选为50℃。优选地，在搅拌下自然降温至室温并析晶。所述室温例如为25～35℃，可以为25～27℃，可优选为25℃。更优选地，所述低级醇选自甲醇或乙醇。 

根据本发明的方法，其中，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与低级醇的质量体积比（g/ml）为2:5～8，优选为2:6。优选地，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与水的质量体积比（g/ml）为2:8～10，优选为2:9。 

优选地，使用真空油泵进行干燥操作，干燥时间为4～8小时，优选为5小时。