[发明专利]一种2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法，涉及药物化学领域。

背景技术

2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯，其结构式如下：

2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯是合成苹果酸舒尼替尼的重要中间体。舒尼替尼（Sunitinib），化学名为N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-1,2-二氢-2-氧代吲哚-3-烯甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯甲酰胺，是2006年上市的口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，临床用于恶性肠胃道间质瘤和转移性肾细胞癌的治疗。舒尼替尼具有抗肿瘤生长和抑制血管生成的双重作用。2006年1月26日经美国FDA批准上市，用于治疗ARCC和GIST。

现有的2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成路线主要有以下几条：

1）以乙酰乙酸乙酯为原料，经Knorr反应、选择性水解、脱羧得到化合物2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯。其合成路线如下：

该方法主要存在以下不足：a、合成路线长、经济性不好；b、采用亚硝酸钠和锌为反应试剂，易对环境造成污染；c、水解时难以控制反应，造成产品纯度和收率偏低；d、操作步骤繁琐，后处理复杂，工业化生产性不好。

2）以乙酰乙酸叔丁酯为原料，依次经过Knorr缩合反应、脱羧反应得到化合物2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯。其合成路线如下：

该方法主要存在以下不足：a、原料比较难得，价格较高等；b、水解过程难以控制，后处理复杂。

3)以乙酰乙酸乙酯和2-羟基丙胺为原料，经Mannich反应、环加成反应得到化合物2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯。

    该方法主要存在以下不足：1）所用试剂2-羟基丙胺和三苯基磷化钯价格较为昂贵，造成生产成本较高；2）反应条件苛刻，后处理麻烦，不易大型工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为简单合理、操作方便、反应条件温和，原料易得，转化率高的2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法，其特点是，该方法包括以下步骤：

（1）丙醛和溴素进行溴代反应得到2-溴丙醛；反应在0℃~50℃下进行；所用的溶剂为非质子溶剂；

（2）2-溴丙醛、乙酰乙酸乙酯和氨水进行闭环反应得到2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯；反应在0℃~50℃并在碱性条件下进行。

本发明合成方法的步骤（1）中所述的非质子溶剂优选自甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。

本发明合成方法中的原料可采用试剂级或者工业级的化合物；也可采用现有或者已知的方法和技术来合成。

本发明合成方法的合成路线如下：

本发明所述的2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的合成方法，其最优选的具体合成步骤如下：

（1）2-溴丙醛的制备：将丙醛加入适量的非质子溶剂中，降温至0~10℃，滴加溴素，滴加时控制反应温度为0℃~50℃，溴素滴加完毕后，0℃~50℃反应3~5h，待溴素颜色退去，浓缩至干，得2-溴丙醛；丙醛与溴素的投料质量比为1：2.5~3.5；

（2）2,4-二甲基-3-吡咯甲酸乙酯的制备：将2-溴丙醛与乙酰乙酸乙酯投入反应容器中，降温至0~10℃，滴加氨水，滴加温度为0℃~50℃，滴加完毕后，0℃~50℃反应10-14小时；反应完成后，反应液用适量的二氯甲烷萃取，分出有机层，并用无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，冷冻析晶2天，取出晶体0℃搅拌，晶体用石油醚打浆，干燥即得成品。

与现有技术相比，本发明合成方法的优点在于：步骤（1）反应条件温和，原料易得，转化率高，操作步骤简单，易于实现大型工业化生产。避免采用乙酰乙酸叔丁酯成本过高及亚硝酸钠对环境造成污染等，不利于大型工业化生产。步骤（2）采用易得的乙酰乙酸乙酯和氨水为原料，操作简便，后处理简单，易于大规模工业化生产。避免了采用乙酰乙酸叔丁酯为闭环试剂，在水解时造成反应过程难以控制，产品杂质高以及收率低的缺点。

具体实施方式

以下通过具体的实施例进一步阐述本发明的制备方法，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的具体实施方式。