[发明专利]一种头孢地尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说，涉及一种头孢地尼的制备方法。 

背景技术

头孢地尼，英文名Cefdinir，化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，分子量395.42，结构式为： 

  

头孢地尼是第三代广谱口服头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点。与头孢克肟、头孢泊肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，对葡萄球菌的抗菌活性最强，对β—内酰胺酶稳定等。被广泛用于对头孢地尼敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等菌株所引起的感染。

目前用于制备头孢地尼的方法主要有两类，一类是采用原料7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA），通过使7-AVCA先进行酰化反应，经亚硝化处理后与硫脲反应生产头孢地尼，这类反应条件比较苛刻，原料活波不稳定，且收率一般在20-50%；另一类是酰氯法和活性酯法，都是用氨噻肟酸或其衍生物，与7-AVCA反应，生产头孢地尼。其中，酰氯法气味大，对设备的腐蚀性较大，而活性酯法反应条件温和，且收率较高，被广泛使用。其合成路线如下： 

在采用活性酯法中，采用不同的溶剂以及溶剂之间的比例设置，对反应过程及反应效果影响大。如在专利号为WO9724358的专利中，采用的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、对甲苯磺酸（p-tsoH）以及乙醚（ Diethylether ），在采用甲苯磺酸时必须使用大量的反溶剂乙醚，并且在脱除三苯甲基保护基时，需要减压条件下蒸出高沸点酸，操作步骤繁琐，难以实现大规模生产。反溶剂乙醚闪点低，生产过程中危险系数大，而对甲苯磺酸处理过程也会对环境造成较大的影响。此外，反溶剂方法的普遍缺点是，由于浓度过饱和，杂质与产物一起沉淀出来，现有技术的反溶剂结晶中，常常观察到形成附聚物或发生形态学上的不稳定性，影响了所制备的最终化合物的纯度。 

发明内容

本发明提供一种制备头孢地尼的方法，该方法中无需使用反溶剂即可制得回收高、产品纯度高的头孢地尼合成产品，且产品制备过程中的反应条件温和，操作过程简单，污染小等优点，适合工业化生产。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是： 

一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：（1）7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA）在二氯甲烷体系中，三正丁胺存在下，与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯反应，得到头孢地尼酯液，蒸除二氯甲烷得到棕褐色粘稠状头孢地尼酯固体；（2）将（1）所得头孢地尼酯固体进行纯化获得头孢地尼。本方法与现有技术不同之处在于采用了与现有技术不同的溶剂来制备头孢地尼化合物。去除含有苯环等毒性较大的溶剂，避免对生产环境和生活环境造成严重污染。所采用的溶剂三正丁胺容易获得，反应过程中需要的反应条件温和，提高整个生产环境的安全系数，而二氯甲烷蒸除后可以回收再利用，提高了溶剂的使用效率，所采用的溶剂中，本方法采用的试剂种类比现有技术所需的种类少，且反应过程中无需使用反溶剂即可制得摩尔收率大于等于80%、产品纯度在99%或以上的头孢地尼合成产品，产品制备过程中具有反应条件温和，污染小，操作过程简单等优点，适合工业化生产。

具体反应方程式如下： 

进一步的所述（2）中纯化的具体分为两个步骤为：（21）将（1）所制得的头孢地尼酯固体用乙腈溶清，加入磷酸，固体析出后，经过滤，真空烘干，得到头孢地尼磷酸盐；（22）将（21）得到的头孢地尼磷酸盐在弱碱中溶解，加入活性炭脱色过滤，用酸梯度结晶得到头孢地尼。本纯化过程选择性强，能够更有效的去除各种杂质，保证所制的头孢地尼合成化合物的摩尔收率大于等于80%，纯度在99%以上。