[发明专利]比阿培南B型结晶

说明书

本申请是申请日为2011年1月29日，申请号为201110036597.1，发明名称为“比阿培南B型结晶”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物化合物结晶，具体来说，本发明涉及比阿培南B型结晶。本发明还涉及比阿培南B型结晶的制备方法，含有比阿培南B型结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。

背景技术

比阿培南（Biapenem）具有如Ⅰ所示的结构式，化学名为6-[[(4R, 5S, 6S)-2-羧基-6-((1R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6, 7-双氢-5H-哌唑酮[1, 2-a] [1, 2, 4]三氮杂-4-内盐，是新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阴性、革兰氏阳性、需氧菌及厌氧菌均有良好的杀菌作用；对人DHP-I稳定，无须和DHP-I抑制剂联合用药，且对β-内酰胺酶稳定；药物动力学性质优良，毒性低，耐受性好，不良反应率低。

专利EP 0289801B1公开了一种比阿培南针状晶体的晶型。

专利EP 0533149A1公开了一种低压冻干从水溶液中获得比阿培南结晶的方法。

发明内容

本发明的一个方面在于提供了比阿培南的新结晶形式，在下文中称为比阿培南B型结晶，该结晶不含水及任何其它的溶剂，具有优良的稳定性，易于制备，残留溶剂少。

本发明的比阿培南B型结晶XRD（X-射线粉末衍射）光谱用晶面距d值表示在约9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.6628?、5.4378?、4.9121?处有衍射峰，典型地在约9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.6628?、5.4378?、4.9121?、4.7623?、4.3934?、4.2856?、4.0100?、3.2778?处有衍射峰，进一步典型地在约9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.6628?、5.4378?、4.9121?、4.7623?、4.3934?、4.2856?、4.0100?、3.7131?、3.6479?、3.4244? 、3.2778?、3.1500?、2.9987?处有衍射峰，更进一步典型地在约9.7716?、7.4033?、6.5232?、5.9153?、5.6628?、5.4378?、4.9121?、4.7623?、4.3934?、4.2856?、4.0100?、3.7131?、3.6479?、3.4244? 、3.2778?、3.1500?、3.0683?、2.9987?、2.9322?、2.8372?、2.6292?、2.5408?、2.1491?处有衍射峰。

需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和/或其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与己知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD 图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系: d=λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Kα，λ=1.54187?)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2%之内，大部分误差不超过±1%；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的d-I/I₀数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。

本发明的另一个方面在于提供了一种比阿培南B型结晶组合物，其中比阿培南B型结晶占结晶组合物重量的50%以上，较好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。

所述的比阿培南B型结晶组合物，除了含有比阿培南B型结晶之外，还含有少量其它晶型的比阿培南结晶或无定形物。

本发明的再一方面提供了比阿培南B型结晶药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量上述比阿培南B型结晶或比阿培南B型结晶组合物，此外，该药物组合物中还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。