[发明专利]达比加群酯苯磺酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，更具体地说，本发明涉及达比加群酯苯磺酸盐(3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-苯磺酸盐)及其制备方法和应用。

背景技术

WO98/37075公开了一种具有抑制凝血酶的效应及延长凝血酶作用时间的化合物，其名称为1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧基羰基-脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，为式A化合物(达比加群酯，分子量为628.84)的前体药物。

式A化合物首先在体内转化为实际有效的化合物(即式B化合物)。式A化合物的主要适应症范围是术后预防深静脉血栓形成及防止中风。

WO2005/028468公开了3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐(又称：达比加群酯甲磺酸盐，分子量为723.84)及其制备方法。达比加群酯甲磺酸盐为黄白色到黄色结晶性粉末，晶型为圆柱形，含有2份弱碱基，pKa分别为4.0±0.1(苯并咪唑的一半)和6.7±0.1(氨基甲酸乙酯的一半)，其水溶性依靠pH值，在酸性介质中(0.1N HCl，＞50mg/mL)水溶性好，在中性或碱性介质中水溶性差(0.003mg/mL，pH7.4)。

对于弱酸性药物，pKa愈大，则非离子比例愈大，有利于药物在胃肠液中的吸收。相反，对于弱碱性药物，其pKa愈大，则离子型比例愈大，不利于吸收，对于弱酸性药物，特别是pKa值小的，提高胃肠液的pH值，可增加非离子型药物的比例，从而可增加药物在胃肠道内的吸收。故每种药物都有最适的吸收pH值；pKa大小相近的药物，在胃肠液内非离子型和离子型比例相近。但其吸收度可能存在相当大的差异，这决定于药物的脂溶性。药物脂溶性大小可用油/水分配系数表示。通常油/水分配系数大的药物，其吸收较好。但药物的脂溶性与吸收程度并不都成线性关系。药物的油/水分配系数过大，有时吸收反而不好，这是因为药物渗入类质层后可能与脂质强烈结合，不易向体循环系统转运。研究药物的这些存在形式，将对药物的临床应用具有指导作用。

因此，化合物的理化性质同样影响着药物发挥疗效，如化合物的溶解性、稳定性、吸湿性、脂水分配系数等，对达比加群酯改进盐的研究很有必要。

发明内容

基于此，本发明提供了一种达比加群酯苯磺酸盐——3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-苯磺酸盐。

为实现以上目的，本发明采取了以下技术方案：

3-[(2-{4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-苯磺酸盐，具有式I的结构式(分子量为：787.02)：

本发明还提供了上述达比加群酯苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：

20-60℃下，将过量苯磺酸搅拌加入溶于有机溶剂的达比加群酯中，20-60℃反应1-5小时后，降温到0-4℃继续搅拌12-32h，过滤或干燥，即得；所述达比加群酯与苯磺酸的摩尔比为1∶1-2。

在其中一些实施例中，所述反应温度为20-50℃，所述反应时间为4-5小时。

在其中一些实施例中，所述达比加群酯与苯磺酸的摩尔比为1∶1-1.2。

在其中一些实施例中，所述有机溶剂为芳香烃、脂肪烃、卤代烃、脂类、酮类、醇类、腈类、醚类的一种或几种。

在其中一些实施例中，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯(芳香烃)、乙烷、环己烷(脂肪烃)、二氯甲烷(卤代烃)、乙酸乙酯(酯类)、乙醚(醚类)、四氢呋喃(醚类)、石油醚(醚类)、丙酮(酮类)、丁酮(酮类)、甲醇(醇类)、乙醇(醇类)、乙腈(腈类)、DMF(酰胺类)中的一种或几种。

本发明还提供了上述达比加群酯苯磺酸盐在制备抗凝血药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的达比加群酯苯磺酸盐通过使活性物质达比加群酯成盐，从而改变了活性物质的理化性质，进而在无药动学差异的情况下显著提高了药物的药效，在制备抗凝血药物方面具有广阔的前景。

具体实施方式