[发明专利]酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸的制剂组成和该制剂的制备方法。

背景技术

失眠是一种常见的心理和生理疾病，严重影响了人们的日常生活。失眠的症状一般包括入睡困难、睡眠表浅、易醒、早醒。其中，早醒是指比正常情况早2～3小时或更长时间觉醒且不能再次入睡的现象。目前临床中没有一种治疗早醒的药物，因为安眠药的有效作用时间一般在4－6小时，按常规睡前服药，治疗早醒症状是无法奏效，这也是睡眠障碍治疗中的一个空白。如果服用具有缓释作用的安眠药物以延长睡眠时间，往往会造成次日早晨的药物残余效应，影响正常工作、生活。为了给早醒患者提供一种有效的治疗方案，研制一种安眠药物的择时脉冲控释制剂，使患者在凌晨2点左右觉醒前获得一有效血药浓度，从而延长患者的睡眠时间。

酒石酸唑吡坦（Zolpidem-Tartrate）是新一代非苯二氮卓类催眠药，化学名为N,N6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，是一种γ－氨基丁酸A－苯二氮受体激动剂，可选择性拮抗γ－氨基丁酸Ａ（GABA－A）复合受体而促进GABA的作用，具有较强的镇静催眠作用，临床中只用于催眠。唑吡坦与苯二氮卓类药物相比，后遗作用较小，长期使用本品，较少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反跳性失眠，是非苯二氮卓类的首选药物。

酒石酸唑吡坦具有良好的药代动力学性质，口服吸收迅速，起效快，能帮助失眠者在15-30分钟内入睡。生物利用度约为70%，用药0.5～3小时后血药浓度达峰值，持续作用时间不到6小时。半衰期短，为1.4-3.8小时，没有第二天的残余效应。1993年在美国上市，商品名为1996年在中国上市，产品为思诺思。2005年酒石酸唑吡坦缓释片剂（Ambian CR）在美国上市。

CN1334729A公布了一种唑吡坦或其盐的控释剂型，该剂型中所含药物可在预定时间呈现双相释放，其中第一相为速释相，第二相为缓释相。CN100415216C、CN101884619A CN102552107、CN102600097A等专利公布了唑吡坦或其盐的缓控释制剂，其中也多为双相释药机制。CN101574328A公布了一种用于早醒患者的唑吡坦盐脉冲微丸制剂，其特征是外层时滞层用含季铵盐基团的丙烯酸树脂包衣，空白丸芯与时滞层之间为药物层和有机酸层。使用该技术制备的微丸，其时滞约4小时，时滞后2小时内释放>90%。

关于择时脉冲微丸制剂，CN102764243A公开了一种脉冲释放微丸，由内到外依次包括空白丸芯、药物层、隔离层、调节释放层和保护层。释放调节层由不同pH下溶解的肠溶材料与多元酸/盐、增塑剂、抗粘剂组成，因此微丸的释放与pH相关，在不同个体间会产生差距。CN101269056A和CN101269059A介绍了一种脉冲微丸的制备方法，其基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、碱性层、迟滞层，其中迟滞层含有聚丙烯酸树脂Ⅲ，然而，该技术所制备的脉冲微丸在时滞之后3小时才将药物释放完全，释药速率缓慢。CN1488332A公开的脉冲释放口服制剂及制备方法，以及CN1261533A公开的口服择时控释系统，均为多重包衣制备具有不同时滞片芯或颗粒的技术。CN1404389A公开了由一种或多种珠粒组成的剂型，除了快速释放的珠粒之外，每一种珠粒至少含有两层包衣膜。

本发明属于一种择时脉冲控释微丸，制剂的目标是经一定时滞后迅速且完全的释放药物，其具有二个鲜明的释药特征：延时和脉冲释药。但是为了达到延时，微丸外层需包裹一层水不溶性高分子材料，因此时滞后要获得一脉冲式快速释放，存在工艺上的难度。通常的技术其时滞后的释药速率往往不理想，已经公开的数据一般为时滞之后2小时期间内释药量>80％，或时滞之后3小时期间内药物释放量>90％，本发明的目的是克服上述技术的不足，提供一种择时释放的速释制剂，即制剂经4小时时滞后1小时内的药物释放量>90％。同时本发明所使用的辅料易得，生产工艺简单易操作，适合工业化生产。

发明内容

本发明针对早醒人群的睡眠特征，提供一种酒石酸唑吡坦的择时脉冲控释微丸制剂。用于睡前服药，经过一段时滞后快速释药，使患者在即将觉醒时获得有效血浓，从而延长患者的睡眠时间。时滞长短为约4小时，4小时时滞内释药量低于含药量的10%；时滞后的1小时期间的释药量为含药量的90%以上。