[发明专利]阿法替尼中间体的制备方法

说明书

本发明专利可参考本申请人同日递交的另外两件发明专利申请，其名称分别为“一种阿法替尼的制备方法”以及“阿法替尼的制备方法”。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼中间体的制备方法。

背景技术

阿法替尼(Afatinib，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉)是由德国的勃林格殷格翰公司研发的首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期肺癌、乳腺癌和肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通道，商品名为Tovok。

勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第WO0250043A1号和第WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(VII)为原料，依次经过取代、还原、酰胺化和胺化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。

为了克服现有阿法替尼制备方法中存在的步骤偏多、收率偏低和纯化困难等缺陷，本专利申请人与本发明专利申请同日递交的另外两个中国发明专利申请分别揭示了新的阿法替尼的制备方法，其专利名称分别为“一种阿法替尼的制备方法”以及“阿法替尼的制备方法”，可与本专利申请相互参考。该两个发明专利申请均以中间体2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)为原料，通过缩合和环化“一锅煮”反应制得阿法替尼。然而，现有技术中未有揭示该中间体(I)的制备方法，故而有必要对该中间体(I)提供一种新的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿法替尼中间体2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺的制备方法，该制备方法工艺稳定、原料易得、成本低廉，所有反应均为经典反应，适合工业化放大要求。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼中间体2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以对羟基苯腈为起始原料，通过硝化反应一制得3-硝基-4-羟基苯腈(II)、醚化反应制得3-硝基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(III)、还原反应一制得3-氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(IV)、酰胺化反应制得3-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(V)、硝化反应二制得2-硝基-5-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(VI)和还原反应二制备得到2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)。

所述醚化反应的原料为3-硝基-4-羟基苯腈(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃，其投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶1.5-2.5。

所述醚化反应的促进剂一为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)、偶氮二羧酸二对氯苄基(DCAD)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)、N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)或偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)，优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。

所述醚化反应的促进剂二为三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)、三甲基膦(TMA)或氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)，优选三苯基膦(TPP)或三丁基膦(TBP)。

所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选二氯甲烷或四氢呋喃。