[发明专利]阿法替尼中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201310173691.0 | 申请日： | 2013-05-10 |
| 公开（公告）号： | CN103254156A | 公开（公告）日： | 2013-08-21 |
| 发明（设计）人： | 许学农 | 申请（专利权）人： | 苏州明锐医药科技有限公司;许学农 |
| 主分类号： | C07D307/20 | 分类号： | C07D307/20 |
| 代理公司： | 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 | 代理人： | 丁秀华 |
| 地址： | 215000 江苏省苏州*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 阿法替尼 中间体 制备 方法 | ||
1.一种阿法替尼中间体2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以对羟基苯腈为起始原料，通过硝化反应一制得3-硝基-4-羟基苯腈(II)、醚化反应制得3-硝基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(III)、还原反应一制得3-氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(IV)、酰胺化反应制得3-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(V)、硝化反应二制得2-硝基-5-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(VI)和还原反应二制备得到2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)。
2.根据权利要求1所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的原料为3-硝基-4-羟基苯腈(II)和(S)-3-羟基四氢呋喃，其投料摩尔比为1∶1-3。
3.根据权利要求2所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的促进剂一为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二对氯苄基、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺、N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。
4.根据权利要求2所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述醚化反应反应的促进剂二为三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亚甲基三丁基正膦。
5.根据权利要求2所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述酰胺化反应的原料为3-氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(IV)与4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯，其投料摩尔比为1∶1-2。
7.根据权利要求6所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
8.根据权利要求6所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述酰胺化反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或二甲亚砜。
9.根据权利要求6所述阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述酰胺化反应的温度为0-60oC。
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