[发明专利]2,3-二脱氧核糖和2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖及其前体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备2,3-二脱氧核糖及2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖的前体化合物的制备方法，以及通过该前体化合物制备2,3-二脱氧核糖及2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖的制备方法。

背景技术

自20世纪80年代以来，核苷类药物在治疗HIV、HBV等重大的疾病方面起到了极其重要的作用。继临床上第一个获准治疗HIV感染及AIDS的嘧啶核苷类化合物齐多夫定（AZT，Zidovudine；系统命名：1-(3-叠氮基-2,3-二脱氧-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶）成功上市后，人们开始把眼光投向对HIV、HBV治疗更具潜力的2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢核苷类药物。例如治疗HIV的一线药物Didanosine（ddI，2,3-二脱氧肌苷）具有很强的选择性抗HIV作用，活性比AZT高10倍的Zalcitabine（ddC，2,3-二脱氧胞苷），对HIV具有良好的抑制作用同时又具有高效抗HBV活性的依夫他滨（Elvucitabine，β-L-Fd4C），对AZT的突变株具有良好的抑制作用的Reverset（RVT）等。已报道的此类核苷的制备方法是先合成核苷，之后选择性对糖基部分2′,3′位脱氢脱氧，这种方法路线长、总产率低、成本高且使用到毒性极大的化合物（如三丁基锡化合物，苯硒等），使得2′,3′-二脱氢-2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧核苷类药物的成本较高，加重患者的经济负担；另外此法不利于分子多样性合成，极大的限制了2′,3′-二脱氧核苷类药物的研发及制备。

2,3-二脱氧核糖或2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖是核苷类药物合成的重要中间体，以其为起始原料合成2′,3′-二脱氧及2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢核苷类药物则能大大简化合成步骤，提高合成产率。但是，目前合成2,3-二脱氧核糖只有一例文献报道（Liebigs Ann.Chem.,1989,12,1247-1250），其关键步骤为：

该路线存在的不足主要为：1）关键原料为醛（化合物1、2），原料昂贵且容易发生聚合。若尝试使用这种方法合成更具工业价值的2,3-二脱氧-L-核糖，原料成本将更高；2）步骤a难以避免的会生成热力学稳定的副产物3b（E式双键热力学稳定），这不仅降低了产率，而且给分离纯化带来困难。

合成2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖也只有两例文献报道，且都是通过核苷降解得到，因此在药物的制备中没有实用价值（(a)Drug Metabolism and Disposition,2010,38,655–666；(b)Antimicrob.Agents Chemother.,2002,46,887-891））。

如上所述，合成此类化合物不仅文献少，而且都存在诸多不足，因此发展一种通用、简便、能大量合成2,3-二脱氧核糖及2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖的方法尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于解决上述现有技术合成2,3-二脱氧核糖及2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖所存在的问题，提供一种用于合成2,3-二脱氧核糖及2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖的前体化合物的制备方法，以及通过该前体化合物制备2,3-二脱氧核糖及2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖的方法。根据本发明所提供的方法具有步骤简单、成本低、收率高的优点。

为了实现上述目的，本发明提供一种2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖的前体化合物的制备方法，所述前体化合物为式（3）所示结构的糖苷，其中，该方法包括如下步骤：

1）在Ferrier反应条件下，在酸存在下，将式（1）所示结构的烯糖与醇进行接触，得到式（2）所示结构的2,3-二脱氧-2,3-二脱氢糖苷；

2）在溶剂存在下，将式（2）所示结构的2,3-二脱氧-2,3-二脱氢糖苷与碱性化合物进行接触，得到式（3）所示结构的糖苷；

（1）（2）（3）

其中，在式（1）、式（2）和式（3）中，R¹为乙酰基、苯甲酰基或对甲苯甲酰基，R²为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

本发明还提供一种2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：通过上述方法制备式（3）所示结构的糖苷；将式（3）所示结构的糖苷与酸进行接触，得到式（4）所示结构的2,3-二脱氧-2,3-二脱氢核糖和式（4’）所示结构的2,3-二脱氧-2,3-二脱氢吡喃核糖；

（4））式（4’）。