[发明专利]一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体讲，一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

奥扎格雷钠（sodium ozagrel）为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚集和扩张血管作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，改善脑血栓急性期的运动障碍，临床上广泛应用于治疗脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常，具有安全性高、价格低廉的特点。奥扎格雷钠是特异性血栓素A2合成酶抑制剂，经过多年的临床应用证实，是治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍的特效药，2003年就已经达到脑血管病用药量的5%，还在不断的增长。奥扎格雷钠注射液液在临床上被广泛用于脑血栓的预防和治疗，对冠心病、心绞痛等心血管病也有一定的治疗作用。

随着社会老龄化的加剧，心脑血管病发病率逐年上升，已成为严重影响人类生命健康的重要疾患，奥扎格雷钠在治疗心脑血管病方面具有明显疗效，而且安全性高，价格低廉。

专利申请201210358066.9公开了一种供注射用的奥扎格雷钠药物组合物，该奥扎格雷钠注射液由奥扎格雷钠、甘露醇、无水碳酸钠组成，每支含有奥扎格雷钠20-80mg，甘露醇80～20mg，无水碳酸钠5～15mg。

专利申请201110343023.9公开了一种奥扎格雷钠化合物，该化合物的制备使用三乙胺-乙腈和水作为溶剂，经升温后、保温、降温制备得到；并公开了该化合物的在光照条件下的稳定性试验。该专利制备得到的奥扎格雷化合物晶体在光照条件下较稳定，但其在高温、高湿等条件下的稳定性未知。

专利申请201110248986.0“一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物”，公开了将粗品奥扎格雷钠用乙酸乙酯∶甲醇=1∶1为溶剂重结晶1～3次，同时用活性炭脱色得白色结晶。该奥扎格雷钠的纯度和稳定性得到了一定的提高。

奥扎格雷钠的注射制剂有水针剂和冻干粉针剂，由于奥扎格雷钠在水溶液中不稳定，为了进一步提高奥扎格雷钠注射制剂的稳定性，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供一种奥扎格雷钠化合物。

本发明的第二发明目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的制备方法。

本发明的第三发明目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的药物组合物。

本发明的第四发明目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的药物组合物的制备方法。

为了完成本发明的发明目的，采用的技术方案为：

一种奥扎格雷钠化合物，该奥扎格雷钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：

该奥扎格雷钠化合物的主粒度为150～250μm，分布宽度为100～350μm；优选主粒度为180～240μm，分布宽度为120～280μm。

本发明还涉及奥扎格雷钠化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）配制25～30℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；

（2）在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边加入5℃～10℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；

（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃～5℃，静置养晶1～5小时；

（4）收集，用无水乙醇洗涤，真空干燥后2～6小时，得到奥扎格雷钠的白色粉末状结晶。

其中：在步骤（2）中，加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为2～5：1，优选3～4：1；所述的异丙醇和乙醚的体积比为1～3：1，优选1.5～2.5：1；异丙醇和乙醚的加入速度为12～24ml/分钟。

本发明还涉及奥扎格雷钠化合物的药物组合物，该组合物中含有奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～2重量份，以及赋形剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、pH值调节剂中的至少一种0.01～2重量份。

所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂。冻干粉针剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～1重量份，山梨醇0.1～10重量份；小容量注射剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～1重量份，山梨醇0.1～2重量份，乙二胺四乙酸二钠0.1～1重量份；大容量注射剂的组成为：奥扎格雷钠化合物80重量份，氯化钠0.9重量份，山梨醇1～10重量份，乙二胺四乙酸二钠0.1～1重量份。

本发明还涉及该药物组合物的制备方法，包括以下步骤：