[发明专利]醋酸可的松的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体地说是醋酸可的松的制备方法。

背景技术

现有技术中，醋酸可的松的制备分为三步：

1、由原料11-羟基-16,17-环氧-4-烯-3,20-二酮氧化成16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮；

2、16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮与氢溴酸反应开环，再脱溴得到17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；

3、17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与碘、醋酸钾等原料发生取代、置换反应得到醋酸可的松21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。

上述传统生产工艺的第三步所使用的原料碘的价格一直居高不下，相应地，醋酸可的松生产成本难于下降。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种醋酸可的松的制备方法，以降低生产成本，提高产品竞争力。

本发明是这样实现的：

一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

①由原料11-羟基-16,17-环氧-4-烯-3,20-二酮氧化成16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮；

②16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮与氢溴酸反应开环，再脱溴得到17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；

③17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与溴、醋酸钾等原料发生取代、置换反应制得醋酸可的松21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；

所述第③步包括以下步骤：

（a）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，使17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与四氢吡咯发生反应，制得中间体化合物A；

（b）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，在催化剂甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，使中间化合物A与溴素发生取代反应，生成物再与醋酸钾发生置换反应制得21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。

本发明的醋酸可的松的制备方法中，第①步及第②步和现有技术相同，本发明的改进点在于第③步，其包括如下两步：

17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮中间体化合物A21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮

在（a）步中，首先在氮气或其它惰性气体环境下，以甲醇或乙醇等其它醇类为溶剂，将17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与四氢吡咯按摩尔比优选为1:1～2的比例在温度优选为50-60℃下发生反应，转化为与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮等摩尔的17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的3位羰基四氢吡咯保护物（中间体化合物A）。

在（b）步中，本发明选择由甲基磺酸与原甲酸三乙酯按摩尔比优选为10～40∶1作为催化剂，实现了中间化合物A与溴素取代反应，所述溴素与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮摩尔比为1～3:1。然后，生成物再与醋酸钾发生置换反应制得21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。在所述取代反应中，所述原甲酸三乙酯与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的摩尔比优选为0.03～0.10∶1，反应温度优选为室温。所述置换反应的反应条件与现有技术基本相同。

本发明的制备方法成功实现了用溴素代替碘取代21位氢，由此可大大降低醋酸可的松的生产成本，从而提高醋酸可的松的竞争力。同时，本发明的采用溴素代替碘的新工艺，在密闭环境下进行，也改善了生产操作环境。

具体实施方式

实施例1

在氮气流保护下，将115.2Kg17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮加入到270L的甲醇中，搅拌下加热升温到55℃，再加入27.95L的四氢吡咯，加料完毕，在55℃下保持1小时，得到中间体化合物A（即17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的3位羰基四氢吡咯保护物），冷却到0℃，过滤，抽干再用150L冷甲醇洗涤，再过滤，抽干，滤饼直接用于下一步反应。