[发明专利]白藜芦醇二聚体衍生物及其制备和应用方法

说明书

本发明是由专利申请号为：201010204620.9，专利申请名称为：“白藜芦醇二聚体衍生物及其制备和应用方法”，专利申请人为：上海交通大学，专利申请日为：2010年6月22日的专利分案申请。

技术领域

本发明涉及的是一种医药工程技术领域的化合物及其制备和应用方法，具体是一种含Combretastin A-4结构的白藜芦醇二聚体衍生物及其制备和应用方法。

背景技术

Combretastin A-4（CA4)是一种从植物中分离提出的天然产物。Petti和他的同事们在1982年从非洲矮树中分离得到，在活性筛选中发起其对小鼠的P388细胞有明显的抑制作用。随后的分子生物学研究，阐明CA4与秋水仙碱、鬼臼毒素有类似的结构，且都与微管蛋白的α亚基作用，使微管蛋白失活。一般来说CA4可以阻碍细胞分裂时期纺锤丝的形成，使染色体无法迁移到两端的纺锤体，使细胞不能正常分裂，被抑制在Go期。但CA4水溶性差，限制了其成为药物的可能性。目前，对CA4衍生物的研究仍方兴未艾。现在已有了其明确的构效关系，CA4的顺式结构是必要结构，A环上3，4，5-三甲氧基是其活性的必要基团，另一侧芳环上的羟基是与微管蛋白α亚基的氧原子形成氢键。因此近年对CA4类似物的制备都保留了以上的活性基团，多针对双键进行修饰，以保持两芳环的顺式的空间构型。在这些类似物中，学者们找到了不少有潜在活性的分子。但现在进入临床研究的还是CA4的磷酸盐，改善其水溶性的分子。OXigene公司已经完成了CA4和其他抗癌药物的二期临床的研究，并申请且开始招募三期临床试验。

白藜芦醇自1940年被日本学者从毛叶藜芦的根部提取作为“植物毒素”被发现，到1967年确定结构，发现为多酚类化合物。最初这个阶段科学界对其的研究很少。转折点出现在1989年国际卫生组织对心血管疾病调查的一个报告中，此报告调查数据显示，法国人摄入脂肪蛋白和消耗雪茄远远高于其他英美国家，但法国人心血管疾病的发病率却比其他国家低了20%～30%。此外，在不久之后的1992年又有科学家研究发现是红酒中的白藜芦醇起到心血管保护作用。自此，全球的研究学者掀起了对白藜芦醇的研究高潮。从Sci上可查的白藜芦醇文献就可以看出，数量在1992年这个拐点后呈直线上升的趋势。其中尤以1997年，在国际知名杂志《SCIENCE》第275期218页上，Meishiang Jang等学者发表了以《降低癌症发生的白藜芦醇，葡萄中的天然产物》（Cancer Chemopreventive Activity of Resveratrol，a Natural Product Derived from Grapes)为题的实验性文章。他们在白藜芦醇对小鼠皮肤癌的抑制作用的研究中，发现白藜芦醇对小鼠皮肤癌细胞的抑制率在不同的浓度下分别可以达到68%，81%，76%和98%。且他们还发现能有效地降低患皮肤癌小鼠的几率。这个实验结论又揭开了白藜芦醇抗肿瘤作用研究的新高潮。随着大量分子生物学研究的不断深入，白藜芦醇可能作用的靶点陆续被报道，但学者们都没能揭示白藜芦醇是如何作用在人体内的哪个或多个靶点，且以什么方式结合和作用机制。因此，白藜芦醇衍生物的设计是五花八门，同样对制备的衍生物的活性研究也是多种多样，但目前白藜芦醇主要的研究还是集中在抗氧化，抗肿瘤，抗糖尿病等方面。作为候选药物，白藜芦醇还处在初期临床试验中。

作为保健品，白藜芦醇已有市场化产品；作为化妆品，在2009初，世界知名化妆品都推出了各自以白藜芦醇为添加成分的系列化妆品。不管白藜芦醇作为化妆品、保健品和药物，都具有很好的市场前景。