[发明专利]醋酸可的松的中间体、其制备方法以及其在制备醋酸可的松中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种醋酸可的松的中间体、其制备方法以及使用该中间体制备醋酸可的松的新方法。所述制备醋酸可的松的方法具有原料价廉易得、路线简短、操作方便和收率高的优点。

背景技术

醋酸可的松(式VI化合物)，化学名称为：17a,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯。

醋酸可的松具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，通过减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。可防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化。目前，我国临床上用醋酸可的松片剂治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症；用醋酸可的松眼膏治疗过敏性结膜炎、巩膜炎、虹膜炎等疾病。已有的醋酸可的松的合成方法有很多，但都存在路线长、收率低、成本高、污染严重等问题。因此，寻找一条工艺简便、收率高、成本低、适于工业化生产的路线就显得尤为迫切。

发明内容

本发明的一个目的在于克服上述存在的不足，提供一种新的、原料价廉易得、路线简短、操作方便、收率高的醋酸可的松的合成方法。

本发明的另一个目的是提供一种合成醋酸可的松的新的中间体。

为了达到上述发明目的，本发明提供了以下技术方案，醋酸可的松的合成由式I化合物经过氧化反应、氰化反应、硅醚化反应、取代-水解反应和置换反应制得，反应路线如下：

具体过程如下：

第一步：氧化反应

式Ⅰ化合物在氧化剂存在下，经氧化反应得到式Ⅱ化合物；

所述氧化剂选自三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸吡啶复合物(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、N-溴代乙酰胺、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin氧化剂)和琼斯试剂中的一种，优选为三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸吡啶复合物(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)和琼斯试剂，最优选为琼斯试剂；反应溶剂可选自醋酸、硫酸、水、芳烃类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种；其中，所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、氯苯、硝基苯等；所述酮类溶剂例如丙酮、2-丁酮等；所述酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；但本发明不局限于上述溶剂。反应温度不限，优选-30到50℃的温度范围，更优选为-15到40℃，最优选为0到30℃；反应时间不限，优选1～24小时。

第二步：氰化反应

式Ⅱ化合物在氰化试剂存在下，经氰化反应得到式Ⅲ化合物；