[发明专利]一种骨化三醇软胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗骨质疏松症的骨化三醇软胶囊及其制备方法。

背景技术

骨化三醇(Calcitriol)，其他名称：1α，25-二羟基维生素D₃， 1α，25-DihydroxyvitaminD₃，钙三醇。是由瑞士Roche公司开发，首次上市时问为1982年6月(瑞士)。国内首次注册时间为1988年，注册号为X880091。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。熔点为111-115℃。本品是维生素D₃的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇，已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在1α羟化酶而能产生钙三醇，钙三醇前体是25-羟基胆钙化醇(骨化二醇)。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程：口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素D₃依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。

目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂及注射剂。骨化三醇作为一种特殊品种，因对光和空气敏感，长时间存放稳定性较差，因此急需提供一种稳定性好、生物利用度高、成本低廉的骨化三醇制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物利用度高、稳定性好、服用方便、不易吸潮、密封性好、价格低廉的骨化三醇软胶囊，既提高了其生物利用度，又增加了患者的顺从性。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的骨化三醇软胶囊及其制备方法，包括软质囊材（囊皮）和内容物（药液），软质囊材包括明胶：甘油：水，重量比为10:3.5:9，内容物为骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，重量比为1-4:30000-35000:20000-25000:80000-100000。软质囊材与内容物的重量比例为5:4。

其中所述明胶为一种纯天然的蛋白质，由动物的皮或骨中提炼；

所述的助乳化剂为如下一种或两种以上的组合：乙二醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油糖醛；优选地，所述的助乳化剂为异丙醇；

所述的油相为脂肪酸酯；所述的脂肪酸酯优选为蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、大豆油、椰子油，优选地，所述的油相为椰子油；

所述的乳化剂多为亲水亲油平衡值较高的非离子型表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯（LE12）、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL60)、聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor-EL-80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)。优选地，所述的乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-RH40)。

本发明提供的软胶囊的制备工艺如下：

1、囊材制备：按明胶、甘油、水，10:3.5:9的比例，投入化胶罐内，水浴加热80-95℃使溶解，搅拌均匀，抽真空脱尽气泡，制成胶液，50-60℃保温，待用；

2、内容物药液的制备：按配方量取骨化三醇、助乳化剂、油相和乳化剂，混匀，加热到40-50℃，加热时间为30-40分钟，经加热搅拌，抽真空脱尽气泡，至形成均一澄明的内容物药液；

3、软胶囊压制：将囊内容物放入储液槽中，使用自动旋转轧囊机，用旋转模压法制备软胶囊，然后进行洗丸、干燥、包装即得固化三醇软胶囊；洗丸、干燥：压制成的软胶囊置冷风中定型(20-22℃，湿度25-40％)；定型后经洗丸(温度20-25℃，湿度25-40％)，置干燥间(温度35-40℃，湿度25-40％)干燥。

本胶囊骨化三醇的含量为：0.25μg/粒，0.5μg/粒及1.0μg/粒。