[发明专利]一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及一类三环喹诺酮化合物、其盐或它们的水合物及其制备方法和在治疗细菌感染性疾病药物中的应用。

背景技术

喹诺酮是一类重要的全合成抗生素，由于其优良的药效学、药代学性质，优异的抗菌性能和较少的副作用而使其在临床中广泛应用。但是随着抗生素的广泛应用，出现大量的耐药菌株，包括多药耐药菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)，耐万古霉素的肠球菌(VRE)等（Mitscher, L. A.等，Chem. Rev.2005, 105, 559），因此临床上迫切需要对治疗耐药菌有效的新型抗菌药物。

尽管喹诺酮类抗生素的临床应用中副作用较少，但还是有因为发生了严重药物不良反应而撤出了市场的现象。例如，司帕沙星和格帕沙星就是有临床上叫做“QT间隙延长”的心脏毒性反应，导致病人心率不齐，而撤出了市场 (Patmore, L.等, Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 449)。2007年，美国辉瑞公司Murphy, S. T.等人的研究发现喹诺酮类药物的“QT间隙延长”副作用主要受到两个因素的影响，一是喹诺酮母核的脂溶性，另外是C7位氮杂环上取代基的碱性。研究结果表明喹诺酮药物的母核脂溶性越强，C7位氮杂环上取代基的碱性越强，越容易导致这种副作用(Murphy, S. T.等，Bioorg. Med. Chem. Lett.2007, 17, 2150)。

左氧氟沙星（Levofloxacin）是迄今为止疗效和安全性较好的喹诺酮类抗菌药物之一，同时也是抗生素类药物中最畅销的品种，该药对革兰氏阳性菌（G(+)），革兰氏阴性菌（G(-)），厌氧菌，支原体，衣原体和结核分枝杆菌均具有很好的疗效，在临床中疗效确切，毒副作用很低，特别是在心脏毒性（QT间隙延长）和光毒性方面，相对于其它喹诺酮药物要低很多，具有很好的药物安全性优势（Mol. Pharmacol. 2001, 59:122）。

为了寻找疗效好而不产生这类副作用的新型喹诺酮药物，基于Murphy, S. T.等人的研究结果，可以开发更安全、具有广谱抗菌活性和优良药代动力学性质的新喹诺酮抗生素，从而避免了一些抗菌效果优异的喹诺酮出现这一不良副反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物。

本发明的另一目的是提供一种具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种具有抗菌活性的新型喹诺酮化合物及其药学上可以接受的盐及其水合物在制备用于治疗和/或预防由细菌感染导致或引起的疾病的药物中的应用。

本发明通式化合物分子结构如下列式（Ⅰ）所示：

其中R₁为H或可以被取代的含C1~C10的酰基；

R₂为H或可以被取代的含C1~C10的烷基或芳烷基；

n为1，2或3；

q为1，2或3。

本发明式（Ⅰ）中喹诺酮衍生物C10位的取代基团可具有一个或多个不对称碳原子，其可能的光学异构体可以是光学活性体或外消旋体形式。通过本领域公知的标准有机化学技术，如从手性原料合成或通过外消旋体拆分来得到相应的光学活性物质。

本发明式通式（Ⅰ）中喹诺酮衍生物R₁为H或可以被取代的含C1~C10的酰基，所述酰基选自C1~C10链烷酰基、一或二或三卤代C2~C10链烷酰基、C1~C9烷氧基羰基、氨基甲酰基、选自苯甲酰基和甲苯甲酰基的芳酰基、选自苯基乙酰基和苯基丙酰基的芳基C1~C4链烷酰基、选自苯氧基羰基的芳氧基羰基、选自苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基的芳氧基C1~C4链烷酰基、选自苯基乙醛酰基的芳基乙醛酰基和选自苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基和对硝基苄氧基羰基的任选被取代的芳基C1~C3烷氧基羰基。

在本申请的上下文中，各种定义的合适实例的详细解释如下。

除非另有说明，所用术语“低级”是指具有1~6，优选1~4个碳原子的基团。