[发明专利]一种青蒿素的高效合成方法

权利要求书

1.一种青蒿素的高效合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

步骤一：以青蒿酸为起始原料，经过还原反应生成二氢青蒿酸2；

步骤二：二氢青蒿酸2通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4；

步骤三：二氢青蒿酸衍生物4再经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5；

步骤四：过氧化二氢青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再纯化得到青蒿素1；

步骤一中，所述的还原反应是指青蒿酸在反应溶剂存在下，以负载于木炭的钯或氢氧化钯、负载于三氧化二铝的铑、Raney镍、氧化铂其中之一为催化剂，用氢气为还原剂，或者在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂，其中青蒿酸与所述的催化剂的摩尔比为1:0.01～1，青蒿酸与氯化镍、硼氢化钠的摩尔比为1:0.01～10:1～20。

2.根据权利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步骤一中，当以氢气为还原剂时，反应所用氢气的压力为1～100bar，温度为-50～60℃。

3.根据权利要求2所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步骤一中，所述的还原反应所用氢气的压力为50bar，反应温度为25℃。

4.根据权利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步骤一中，所述的在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂时，还原反应温度为-50～60℃。

5.根据权利要求4所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的还原反应温度为-40℃。

6.根据权利要求1-5任一项所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇、四氢呋喃或甲苯。

7.根据权利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：步骤二中，所述的对羧基保护是指在碱性存在下，二氢青蒿酸2在有机溶剂中经过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4，其中：二氢青蒿酸2与碱的用量摩尔比为1：（1～30），反应温度为-50～60℃；所述的碱为所有可用于该反应的无机碱或有机碱。

8.根据权利要求7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为所有可用于该反应的有机溶剂，其用量为100～5000mL/摩尔。

9.根据权利要求8所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、异丙醇、DMF或DMSO。

10.根据权利要求7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的对羧基保护，所用的保护试剂为碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氢吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苄基氯、苄基溴、新戊酰基氯、三乙基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯或叔丁基二苯基硅基氯，二氢青蒿酸与保护试剂的摩尔用量比是1:1～10。

11.根据权利要求1或7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述的二氢青蒿酸衍生物4中的R-为用于保护酸基的基团，所述的用于保护酸基的基团为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷烃基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES、TBS或TBDPS；

12.根据权利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述烷基是指具有C_nH_2n+1结构通式的、直链或支链的脂肪烃基，n=1～8，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。

13.根据权利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于：所述烯基是指含有一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基，C₂～C₈烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己二间烯基或2-乙基己烯基。