[发明专利]咖啡酰基取代的五环三萜类衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一类咖啡酰基取代的五环三萜衍生物及其在制备预防和治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品中的用途。

背景技术

治疗脑缺血损伤药物的研究进展

急性缺血脑卒中属于一类突发性的脑血液循环障碍性疾病，通过广泛影响大脑内细胞信号的转导，继而诱发脑部的神经元大量死亡，最后造成严重的神经功能损伤。基于该疾病的病理特点，寻找具有神经保护作用的药物具有非常重要的意义，这类药物通过抑制缺血所诱发的级联病变反应从而发挥保护神经元的作用，最终能够有效地改善神经功能。当前，神经保护剂已成为研发急性缺血脑卒中治疗药物的主要研究策略。

针对脑缺血诱发的级联反应中的不同环节，曾出现了数以百计的不同作用机理的神经保护剂，遗憾的是，临床上除了自由基清除剂依达拉奉以外再无其他有效的神经保护剂可用。一方面，相当大部分的神经保护剂在体外起效或者动物实验有效，进入到临床实验时却没有显示预期效果或效果很差；另一方面，部分神经保护剂的临床药效结果并不强，而且兼具较大毒副作用从而限制了临床应用。因此，通过新的途径寻找新型神经保护剂已成为目前的研究重点。

已有统计数据表明，现代临床药物中约有25%是直接或间接来源于天然产物【WANG Y.，et al；Acta Pharmacol Sin，2010，31(6):649-664】。因此，近些年来，新型药物的研发越来越多地关注于中草药中提取分离出来新型结构，从这些新型结构来源的化合物具有天然的优势：作用靶点新颖、起效途径复杂、毒副作用少而轻，如用于治疗心脑血管疾病的灯盏细辛酚是来源于灯盏细辛【Liu Y.M.，et al；J Pharm Pharmacol，2008，60(3):349-355】、治疗老年痴呆的石杉碱甲是来源于蛇足石杉【王许杰等；中国新药与临床杂志，2012，31(12)：707-712】。据此，从天然产物中寻找到新型的神经保护剂具有巨大的可能性。

咖啡酸、五环三萜和咖啡酰基取代五环三萜衍生物的生物活性研究

咖啡酸是一种天然的双羟基苯丙烯酸，广泛存在于多种植物中。药理研究表明咖啡酸能抑制5-脂氧酶的活性、减少炎症介质白三烯的生成，且自身具有较强的抗氧化作用。咖啡酸能有效抑制局灶性脑缺血大鼠模型的脑萎缩，减少脑梗死面积，保护缺血周边区神经元的损伤【Tsai S.K.,et al;Life Sciences,2006,78(23):2758-2762】。目前很多含有咖啡酸片段的天然产物，如丹酚酸A【杜冠华等；药学学报，1995，30(3):184-188】、丹酚酸B【王秋华等；北京中医药大学学报，2006,29(12):820-822,825】、咖啡酸苯乙酯【Khan M.,et al;Journal of Neurochemistry,102(2):365-377】等化合物被报道具有较强的神经保护活性。一系列具有神经保护活性咖啡酸衍生物也被合成报道【Liu J.Y.,et al;WO2012/068038A2[P]】。

五环三萜类化合物是一类重要的天然产物，广泛存在于中草药、食物及其它植物中。这类化合物数目庞大，结构复杂，多以游离或者苷类形式存在。大量研究表明含有五环三萜母核的化合物具有广泛生物活性，尤其在抗炎、护肝、抗肿瘤以及集体免疫调节等方面已经显现令人关注的药理特性。近年药理研究表明常见的几种五环三萜类化合物，如桦木醇【Lu Q.et al;Nitric Oxide,2011,24(3):132-138】、齐墩果酸【Rong Z.T.,et al;Pharmaceutical Biology,49(1),78-85】和熊果酸【李俐涛；河北医科大学，博士论文，导师：张祥建】也具有潜在的神经保护作用。五环三萜衍生物内皮素受体拮抗剂S-0139(SB-737004)曾作为治疗出血性、缺血性中风的药物进行临床研究。

多种咖啡酰基取代的五环三萜类化合物在植物中被发现或者被化学合成，并表现出抗肿瘤和护肝等生物活性。卫矛科南蛇藤属植物南蛇藤[Celastrus orbiculatus Thunb.（C.articulates Thunb.）]，又名过山风、黄藤、降龙草等，其始载于清代《植物名实图考》，其藤茎、根、叶、果实及种子均可入药，在临床上可用于治疗神经衰弱，具有镇静安神的作用。

发明内容