[发明专利]醋酸去氢表雄酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种醋酸去氢表雄酮的制备方法。

背景技术

醋酸去氢表雄酮，即化合物5-雄甾烯-3β-醇-17-酮-3-醋酸酯，是合成多种计生用药，如米非司酮、炔诺酮、炔雌醇的关键中间体，其结构如下所示：

目前醋酸去氢表雄酮的合成方法分为两步，如下所示：

以5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯（即醋酸妊娠双烯醇酮）为原料，以乙醇为溶剂，在少量吡啶的存在下与盐酸羟胺进行肟化反应制得醋酸妊娠双烯醇酮肟；反应完成后，经离心、烘干得到醋酸妊娠双烯醇酮肟干品；随后，将醋酸妊娠双烯醇酮肟干品与苯、吡啶混合降温至0℃左右，滴加三氯氧磷和苯的混合液，滴加完毕，在5℃以下反应3小时；加入稀盐酸溶液，在20～25℃反应2小时；静置，分去水层，苯层用水洗涤3～4次，苯液蒸馏后得到淡黄色固体；降温、过滤水洗至中性，80℃以下干燥得醋酸去氢表雄酮。

这种合成方法在《药物合成方法大全》的激素及计划生育用药部分有详细的记述。该工艺作为经典的合成方法一直为众多的生产厂家沿用。但是，该工艺中的重排步骤采用苯作为反应溶剂已经与近年来所倡导的健康、环保的理念产生背离，因此，采用其它溶剂替代苯来完成该反应是必然的趋势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种醋酸去氢表雄酮的制备方法，它可以采用低毒溶剂替代苯。

为解决上述技术问题，本发明醋酸去氢表雄酮的制备方法的技术解决方案为：

采用5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，采用肟化、重排-水解联合投料的方法制备醋酸去氢表雄酮，合成路线为：

所述制备方法包括以下步骤：

第一步，肟化反应；

室温下，将盐酸羟胺、碱、相转移催化剂及卤代烷烃混合搅拌反应释放出游离的羟胺后，向反应混合物中加入5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯，搅拌回流反应至完全；在反应液中加入干燥剂干燥后，过滤备用；

肟化反应所用的碱是无机碱、有机碱或者它们的组合。

所述无机碱是氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、金属氧化物中的一种；所述氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种；所述碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂中的一种；所述磷酸盐是磷酸钠、磷酸钾中的一种；所述金属氧化物是氧化钙；所述有机碱是有机胺、醇的金属盐中的一种；所述有机胺是三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁胺、二丙胺、二异丙胺、N,N-二甲基正丙胺、三亚乙基二胺、六亚甲基四胺、环己烯亚胺、四甲基乙二胺、四乙基乙二胺、四甲基丙二胺、N,N,N',N'-四乙基-1,3-丙二胺、吗啉、哌嗪、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡咯、四氢吡咯、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、4-二甲胺基吡啶中的一种；所述醇的金属盐是金属钠、钾、锂、镁或者铝与含四个碳原子的脂肪醇形成的盐；所述含四个碳原子的脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种。

肟化反应所用的相转移催化剂是季铵盐或季铵碱；所述相转移催化剂是四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三甲基氢氧化铵、苯基三甲基溴化铵、二甲基二乙基氢氧化铵、二甲基二乙基氯化铵中的一种。

肟化反应所用的卤代烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。

肟化反应所用的干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中的一种。

肟化反应所用的盐酸羟胺最少为底物的1.20当量；碱的添加量为底物的1.28～5当量；相转移催化剂的使用量为底物的0.01～0.2当量；卤代烷烃的体积为底物的4～10倍。

第二步，重排-水解反应；

将第一步得到的溶液降温至0～5℃，加入碱，搅拌均匀后在1.5±0.5小时内滴加三氯氧磷溶液，温度不超过10℃；滴加完毕，0～5℃下搅拌反应至完全；在温度不超过25℃下向得到的溶液中加入盐酸溶液，搅拌反应至反应完成，即得到醋酸去氢表雄酮。

重排-水解反应所用的碱是有机碱；所述有机碱是三乙胺、三丙胺、二丙胺、二异丙胺、三亚乙基二胺、吗啉、吡咯、四氢吡咯、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一种。