[发明专利]双吲哚化合物及其药物组合物与其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及式（I）所示的具有抗肿瘤活性的双吲哚生物碱类化合物、其衍生物、有机和无机酸盐，含有他们的药物组合物，狗牙花植物提取物，以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。

背景技术

随着肿瘤生物学及相关学科的发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致细胞无限增殖，药物研发的焦点正在从传统细胞毒药物转向针对肿瘤细胞异常信号系统的新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、易产生耐药性的特点，靶向抗肿瘤药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。当前抗肿瘤药物的主要研究方向：寻找新的作用靶点（酶、受体）、新的抗肿瘤活性分子和新的实验方法，而天然产物在抗肿瘤活性分子方面发挥着重要的作用。据美国NCI的分析，在过去25年63%的新药来源于天然产物；以抗肿瘤药物为例自上世纪40年代以来，155个小分子抗肿瘤药物中73%非合成药，其中有47%实际上是天然产物及其衍生物。³以植物亲缘关系和化合物结构相似性为线索，在植物中寻找结构多样性的小分子；并以这些小分子为先导化合物发现的物质基础，通过活性筛选寻找抗肿瘤先导化合物，是发现抗肿瘤分子的重要手段。迄今为止，现有技术中未见有式（I）所示的双吲哚生物碱类化合物及其药用活性的报道。

发明内容

本发明的目的在于：提供式（I）的双吲哚生物碱类化合物，以及利用有机酸（酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙二酸等）或无机酸（盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等）制成的盐，制备该类化合物的原料狗牙花植物的提取物；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及式（I）的双吲哚生物碱类化合物或其药用盐或其药物组合物在制备预防或治疗肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。

为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

式（I）所示的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，

其中，各R¹彼此独立的是氢、C_1-10烷基、C_1-10醛基或C_1-10烷酰基；

各R²彼此独立的是C_1-10烷氧基羰基；

各R³彼此独立的是氢、羟基、C_1-10烷氧基；

n是0-4的整数；

R⁴是氢、未取代的C_1-10烷基或C_2-10烯基；

R⁵是氢或氧代C_1-10烷基；

条件是：当R⁵是氢时，R⁴是未取代的C_1-10烷基且R³不是羟基。

上述的生物碱或其药学上可接受的盐，其中R⁵是氧代C_1-10烷基。

上述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是氧代C_1-6烷基。

上述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是2-氧代丙基。

上述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中通过吲哚环的3-12'、3-10'位连接。

如上述的任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是的C_1-10酯基。

如上述的任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是C_1-6甲酯基。

如上述的任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是甲酸甲酯基。

如上述的任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是未取代的C_1-10烷基。

如上述的任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，R⁴是乙基或并烯基。

如上述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

如上任一项所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐。