[发明专利]黄酮类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及黄酮类衍生物及其应用。

背景技术

精神分裂症作为一种独立的疾病单元已有百余年历史。在1896年Kraepelin在总结前人工作基础上，把此前提出的几种临床现象归纳成一种疾病，称之为早发痴呆；20世纪初，Bleuler陈述其新观点，认为本病存在联想、情感、意志和孤独性等方面的障碍其核心为精神分裂，并且一直沿用至今。

精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病]，全球发病率约为1‐2%。精神分裂症患者终生患病率为0.7‐0.8%，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2‐3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。

现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物（如氯丙嗪和氟哌啶醇）阻断多巴胺D₂受体，对精神分裂症阳性症状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应（EPS）、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应，而且对精神分裂症阴性症状无效。

非典型抗精神分裂药物，是以氯氮平和利培酮为代表，不仅对多巴胺（D₂）受体有较强作用，同时对5‐羟色胺（5‐HT_2A）受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效；锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用显著降低；部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素等不良反应]。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。

经过几十年的研究，发现D₂，5‐HT_1A，5‐HT_2A，5‐HT_2C和H₁等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D₂受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5‐羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5‐羟色胺受体5‐HT_1A和5‐HT_2A。5‐羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆^]。5‐HT_1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5‐HT_2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5‐HT_2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。

同时在治疗精神分裂的长期服药过程中，部分药物易于引起体重增加的副作用，研究表明这些副作用与组胺H₁受体密切相关。

因此，现在寻找一个多受体结合的方式，提高抗精神分裂药物的作用范围，并且能降低EPS和体重增加等副作用。

Abaperidone(7‐[3‐[4‐(6‐fluoro‐1,2‐benzisoxazol‐3‐yl)piperidin‐1‐yl]propoxy]‐3‐(hydroxymethyl)chromen‐4‐one,US5736558)作为D₂（IC₅₀=17.0nM）和5‐HT_2A（IC₅₀=6.2nM）受体拮抗剂，在动物模型中能明显抑制精神分裂的症状，而不产生僵住症。在体外试验中，本发明涉及到的化合物对三种受体（D₂,5‐HT_1A,和5‐HT_2A）优于Abaperidone，而且涉及到的化合物对H₁的亲和力低，与Abaperidone相比，产生体重增加的副作用可能性较小；在动物模型中，本发明涉及到的化合物既能明显改善MK‐801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状。而且与Abaperidone相比，本发明的化合物的作用更强，而且治疗指数更大。在急毒性研究中，本发明的小鼠的LD₅₀大于2000mg/kg，高于Abaperidone（160mg/kg），具有较小的急性毒性。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的具有活性的黄酮类衍生物。