[发明专利]一种复方丙酸氯倍他索脂质复合物软膏及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种复方丙酸氯倍他索和全反式维A酸脂质复合物及其制备方法，该脂质复合物具有高皮肤渗透、高皮肤药物滞留量的特征，可进一步制备成乳膏剂、软膏剂，主要用于治疗寻常性银屑病、皮炎、湿疹等疾病。

背景技术

丙酸氯倍他索和维A酸均为常用的外用皮肤病治疗药物，疗效确切。丙酸氯倍他索(CP)是一种强效激素，长期使用会导致皮肤萎缩等副作用，维A酸使用过程中常用的副作用是皮肤刺激性。另外，药物透皮吸收进入血液循环系统则会产生系统性的毒副作用。因此现有公开技术致力于利用复方配伍技术以及纳米脂质体制剂技术来提高药物疗效，减少毒副作用。特别是利用包括脂质体在内的纳米载体技术包裹药物，利用脂质体的类似细胞结构和所具有的生物膜特性和功能，通过水合作用、融合作用以及穿透作用，脂质体可以携载活性物质透过角质层，使更多药物滞留在表皮与真皮之间，达到相应的作用部位并维持一定时间，使吸收进入血液系统的功效分子数量减少，可以提高药物在局部的疗效，有效避免全身不良反应。

专利申请CN1234365C公开了一种丙酸氯倍他索和维A酸的复方制剂，通过两种药物的配伍制剂组合，丙酸氯倍他索可以减轻维A酸的皮肤刺激性症状，而维A酸可以减轻丙酸氯倍他索引起的皮肤萎缩。临床实验结果表明，组成复方后，两者疗效增强，不良反应减轻。但根据其产品说明书，依然会出现维A酸引起的皮肤刺激以及丙酸氯倍他索引起的皮肤萎缩等副作用。该复方采用的是普通软膏剂制剂技术，其辅料种类、比例设计主要基于制剂赋形、方便施用角度来考虑。而对于药物的透皮吸收、皮肤滞留方面并未做系统研究与关注。

采用纳米制剂包载技术，例如脂质体、胶束包载药物技术，脂质体、胶束可以携载活性物质透过角质层，使更多药物滞留在表皮与真皮之间，达到相应的作用部位并维持一定时间，使吸收进入血液系统的功效分子数量减少，可以提高药物在局部的疗效，有效避免全身不良反应。另一专利申请201110412475.8公开了一种复方丙酸氯倍他索和维A酸的脂质体制剂，采用中性合成磷脂、带正电荷的脂质以及胆固醇制备复方丙酸氯倍他索和维A酸脂质体制剂，该脂质体制备技术可以同时包裹两种药物，药物包封率高、粒度分布小而均匀，制备的脂质体制剂平均粒度100nm左右。与普通的复方丙酸氯倍他索维A酸软膏剂相比，在皮肤中，脂质体制剂具有更高的药物滞留量以及更低的药物透过率，可以达到更好的皮肤靶向效果，减少药物的透皮吸收进入血液循环的量，达到增加药物疗效，降低药物毒副作用目的。

专利申请201210151469.6提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸的胶束溶液，主要利用磷脂和胆酸盐制备的纳米胶束，包裹药物，最终形成均一、透明的载药胶束溶液。该胶束溶液制备工艺简单，制备过程中不需要高压乳匀等特殊工艺，不会造成终产品杂质含量增加。

但由于维A酸不稳定，易于氧化降解，以上发明虽然进一步制备制剂过程中加入了抗氧化剂成份延缓药物降解，但未考虑到使用复合氧化剂时，不同的复合氧化剂溶解性不同，难以同时均匀分散于同一制剂体系。本发明在制备荷正电荷脂质复合物的基础上，采用固体分散体技术将不同溶解性质的抗氧化剂均匀分散于同一体系，圆满的解决了这个问题，使制备出药物脂质复合物后，后续的复合抗氧化成份均匀加入至体系内，并使后续乳化均匀工序顺利进行，制备出高渗透性、高度均一的脂质复合物软膏。

发明内容

本发明目的提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸软膏。其特征在于将丙酸氯倍他索和维A制备成脂质复合物，而将复合抗氧化剂成份制备成固体分散体，再进一步添加油相基质，最终制备成复方丙酸氯倍他索和维A酸软膏。

本发明目的提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸脂质复合物软膏。与普通软膏剂相比，该脂质复合物可以携载药物深入并滞留皮肤内，具有高皮肤药物滞留量的特性。

本发明提供一种复方丙酸氯倍他索和维A酸脂质复合物软膏，其特征在于脂质复合物膜带有正电荷，由于生理条件下细胞表面带负电荷，脂质复合物膜体带正电有利于包封物存留于皮肤。另外维A酸为弱酸性物质，电离后带有负电荷，因此与脂质膜表面电荷相反。药物与膜产生静电作用而紧密结合，减少渗漏。此外带电荷的脂质将增加脂质双层间的阻力，这样既可以得到较大的包封体积，又能提高稳定性。

本发明所述丙酸氯倍他索与维A酸脂质复合物软膏，含有两种药理活性成份，分别为丙酸氯倍他索与维A酸，均难溶于水。本发明采用中性合成磷脂、带正电荷的脂质作为脂质体基本材料包裹药物制备成脂质复合物。