[发明专利]含有抗真菌剂和琥珀酸盐缓冲液的药物组合物

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有抗真菌剂卡泊芬净和琥珀酸盐缓冲液的药物组合物。

发明背景：

卡泊芬净(Caspofungin)是由默克公司推出的首个上市的棘白菌素类抗真菌化合物，卡泊芬净具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌都有很好的抗菌活性，与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。

卡泊芬净本身高度不稳定，可以以水解、氧化、二聚等各种形式降解。药学上通过添加糖份和缓冲盐的方法来提高药物的稳定性。欧洲专利EP0620232A首次公开了卡泊芬净及其制备方法。中国专利CN1132624C公开了含有卡泊芬净、药学上可接受量的赋形剂和药学上可接受量的乙酸盐缓冲液体系以形成pH值为4～7的药物组合物，该组合物选用乙酸盐缓冲液而不是酒石酸盐缓冲液而被认为具有增强的稳定性。美国专利US20100137197公开了含有卡泊芬净、一种或多种玻璃化转变温度为90℃以上的糖和有效提供pH5～7的乙酸盐缓冲液的一种冻干组合物，其能够在5℃以下保存更长的时间，甚至可在室温下进行保存。然而，该专利公开的高温下的稳定性数据表明，其在高温下的稳定性并不理想，低比率的海藻糖配方在较短时间内发生急剧降解，即使是稳定性较好的高比率的海藻糖配方在较短时间内也会有较大的降解，无法做到在室温下进行长时间保存。中国专利CN101516387A也公开了一种含有卡泊芬净的药物组合物，其认为所述药物组合物因含有额外的较少量的乙酸盐缓冲液而具有较好的稳定性。该专利只公开了在低温环境下的稳定性数据，仅仅证明这些配方在较低温度下具有良好的稳定性。为了便于药品的运输和储存，急需获得一种更稳定的配方，使得该药物组合物具有更高的稳定性。

本发明人经过大量的实验研究，惊喜的发现，选用琥珀酸盐缓冲液制备得到的卡泊芬净药物组合物，比选用其它种类的pH调节剂，例如乙酸盐缓冲液，具有更高的稳定性，而且该组合物制备工艺简单，非常适合工业化生产。

发明内容：

本发明提供了一种药物组合物，其包含：

a)卡泊芬净或其药学上可接受的盐；

b)有效形成冻干饼状物的药学上可接受量的赋形剂；和

c)药学上可接受量的琥珀酸盐缓冲液以得到药学上可接受的pH，该pH值为4～7。

在一个特定的技术方案中，本发明的组合物包含10～100mg/ml的卡泊芬净或其药学上可接受的盐，10～200mg/ml的填充剂，10～200mM的琥珀酸盐缓冲液，以及注射用水。优选的，本发明的组合物包含40～60mg/ml的卡泊芬净或其药学上可接受的盐，35～150mg/ml的填充剂，25～50mM的琥珀酸盐缓冲液，以及注射用水。

本发明所用术语“卡泊芬净”是指卡泊芬净游离碱，该化合物描述在EP0620232A中。本发明还包括其溶剂化物和/或其水合物。

本发明所用术语“药学上可接受的盐”是指活性成分的无毒性盐，优选为与有机酸的酸加成盐，所述有机酸包括但不限于乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、乳酸和谷氨酸。在本发明中，药学上可接受的盐更优选卡泊芬净的醋酸盐。本发明的组合物包含的卡泊芬净或其药学上可接受的盐的浓度范围为10～100mg/ml，优选40～60mg/ml。

本发明所用术语“有效形成冻干饼状物的赋形剂”应理解为该赋形剂被大量添加到组合物中，在冻干过程中产生良好形式的饼状物。这类赋形剂优选为有效形成冻干饼状物的填充剂，这类填充剂还可以作为稳定剂，因为它还具有稳定作用。合适的填充剂包括但不限于多羟基糖醇类，例如三羟基或高级醇类，诸如甘油、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇；乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、葡聚糖、羟乙基淀粉、明胶或其混合物。本发明的组合物的赋形剂优选填充剂，其含量范围为10～200mg/ml，优选35～150mg/ml。

本发明的组合物包括有效量的琥珀酸盐缓冲液以提供药学上可接受的pH，该pH值为4～7，优选6～7。为提供有效量的琥珀酸盐缓冲液以获得所需的pH，可以使用适当量的琥珀酸钠和琥珀酸或适当量的琥珀酸和氢氧化钠。琥珀酸盐缓冲液含量范围为10～200mM，优选25～50mM。

在一个优选的技术方案中，本发明的组合物包含：a)42mg/ml的醋酸卡泊芬净；b)10mg/ml的甘露醇，60mg/ml的蔗糖；c)35mM的琥珀酸盐缓冲液。