[发明专利]一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。

背景技术

硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。

硫酸阿米卡星是一种广谱抗菌抗生素，随着医药技术的不断发展和医疗水平的不断提高，对硫酸阿米卡星原料药质量的要求也不断提高，ICH指南对原料药的杂质及不同溶剂的分类及残留控制标准都有明确的要求。如何不使用毒性大的一类溶剂，限制使用中等毒性的二类溶剂，尽可能使用安全的三类溶剂。

现在文献中结晶常用的溶剂为甲醇，甲醇为二类溶剂，专利US3781268、US4902790、US5763587等都采用将阿米卡星料液加硫酸调PH为1.5-2.5，室温加入3-4倍甲醇。文献工艺得到的硫酸阿米卡星存在收率仅为80%、甲醇残留超过3000ppm、杂质含量超过3.0%，透光率仅为90%等缺点。因此为解决上述缺点，本发明选择安全低毒的三类溶剂乙醇，另外对阿米卡星制备硫酸阿米卡星的过程进行优化，提高产品收率和提高产品质量。

发明内容

ICH指南对原料药的溶剂残留的要求十分严格，简单的甲醇结晶方法已不能满足该要求，为此，我们通过大量的试验摸索，发明了一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的新方法，使用乙醇结晶，使硫酸阿米卡星的乙醇残留≤2000ppm，低于甲醇残留。同时收率提高到90%以上，杂质含量降为1.0%以下，透光率达到95%以上。

本发明的技术方案是：一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取浓度为30～50wt%（优选35%-45%）的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa(优选0.02-01Mpa)压力氮气保护下，用硫酸调节pH值至0.1-0.5（优选0.2-0.4），然后加入纯度≥90wt%的乙醇（优选95%-96%乙醇）结晶，具体为：先加入0.5倍料液体积乙醇，加热回流，然后再加入2.0～4.0倍（优选3.0-4.0倍）料液体积乙醇，降温至10～40℃（优选10～20℃）；结晶后再经过滤和烘干得硫酸阿米卡星。涉及的反应方程式如下所示：

本发明的有益效果：

1.在氮气保护下加入硫酸反应，提高了料液的稳定性，减少了物料的降解，减少杂质的生成。收率由80%提高到90%，杂质含量降为1.0%以下。

2.用低毒的三类溶剂乙醇，且乙醇残留低于2000ppm，低于甲醇残留，制备的硫酸阿米卡星更具安全性。

3.能确保硫酸阿米卡星透光率≥95%（检测条件：25%浓度，450nm）。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1.

取浓度为40%阿米卡星溶液200mL，移入1000mL三口瓶中，搅拌，加入硫酸调节料液pH值至0.2，先加入100ml95%乙醇，加热至回流，然后再加入600ml乙醇，降温至20℃，抽滤，所得固体放入真空干燥箱中，控制真空干燥箱内温65～70℃，烘4小时，得硫酸阿米卡星（编号为：1211001）。

实施例2.

取浓度为40%阿米卡星溶液200mL，移入1000mL三口瓶中，搅拌，加入硫酸调节料液pH值至0.4，先加入100ml95%乙醇，加热至回流，然后再加入700ml乙醇，降温至15℃，抽滤，所得固体放入真空干燥箱中，控制真空干燥箱内温65～70℃，烘4小时，得硫酸阿米卡星（编号为：1211002）。

实施例3.

取35%的硫酸阿米卡星溶液200mL，移入1000mL三口瓶中，搅拌，加入硫酸调节料液pH值至0.3，先加入100ml95%乙醇，加热至回流，然后再加入800ml乙醇，降温至10℃，抽滤，所得固体放入真空干燥箱中，控制真空干燥箱内温65～70℃，烘4小时，得硫酸阿米卡星（编号为：1211003）。

各实施例检测结果见表1-2。

表1用乙醇结晶得到的硫酸阿米卡星检测结果

由表1以看出，用发明工艺得到硫酸阿米卡星的乙醇残留为1000-2000ppm，远低于ICH指南对乙醇残留≤5000ppm的要求；低于用甲醇结晶得到的硫酸阿米卡星的甲醇残留3000ppm。按因而用乙醇结晶得到的硫酸阿米卡星安全性更高；发明工艺的硫酸阿米卡星收率90%以上，液相杂质降低至1.0%以下，透光率提高到95%以上，以上指标远优于文献工艺。