[发明专利]一类喹啉酮衍生物在肿瘤治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类喹啉酮类化合物在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

MUCl属黏蛋白家族成员，成熟的MUC1蛋白由α和β两个亚基组成。其中，α亚基完全位于胞外，β亚基则分为胞外区、跨膜区(28个氨基酸)和胞内区(72个氨基酸)。跨膜区和胞内区在不同种属间的结构是高度保守的。MUC1α亚基的序列则存在多个转录剪切本，并且被高度糖基化修饰。

早期对MUCl生物学功能的认识主要局限于其润滑、保护及凋节细胞同的黏附等机械作用。正常情况下，MUCl广泛分布于机体正常各黏膜表面，另外骨髓造血细胞中也有表达。

近年来的研究发现，MUC1与肿瘤的发生和进展密切相关，具体体现在以下3个方面：(1)肿瘤细胞中MUC1的表达量增高，常常达正常细胞的10倍以上，且增加的程度与肿瘤的恶性程度成正比；(2)MUC1在细胞上的极性分布消失；(3)糖链的糖基化不全，糖链变短，分支变少，结构变简单。

进一步的研究显示MUC1参与了多个信号传导通路（图1）。例如，MUCl与多个酪氨酸激酶信号通路均有相互作用，这些相互作用促进了肿瘤的生长、浸润以及转移。另外，MUCl参与调节erbB家族成员的功能。MUCl的表达抑制了erbBl的降解，使细胞中EGFR的总量增加，这可能也是细胞发生癌变的机制之一。有趣的是，MUCl还可通过Wnt信号通路中APC、β-catenin等的功能影响肿瘤的发展及转移潜能。在乳腺癌中，MUCl与APC相互作用，使乳腺癌发生时间提前，并增强乳腺癌细胞系的侵袭性。同时，MUCl通过胞内段与β-catenin结合，阻断GSK一3β对β-catenin的磷酸化，使之无法被蛋白酶体降解，引起β-Catenin在胞浆和细胞核内的堆积，从而激活Wnt途径。另一个有力的证据是过表达MUC1胞内片段MUC1-CD可诱导细胞增殖和癌变，进一步支持了MUC1的癌基因的特性。

关于MUCI与肿瘤的转移和恶性程度间联系的证据也十分丰富。多种研究表明，MUCl的mRNA或蛋白表达升高常常提示肿瘤侵袭转移，且与患者的预后相关。其机制可能是：(1)癌细胞膜表面高密度表达的MUCl分子阻碍了其它膜表面蛋白间或蛋白与细胞间基质的相互作用。有证据显示MUCl的表达使E-Cadherin下调，从而使肿瘤相互问的黏附力下降；(2)肿瘤细胞MUCl的糖基化不完全，导致空间位阻增大，抑制了肿瘤细胞之间的黏附，使肿瘤细胞的侵袭性增强；(3)MUCl上的某些表位可与损伤或有炎症的血管内皮细胞上的E-Cadherin作用，使瘤细胞与血管内皮细胞黏附，易于穿过血管壁，从而利于瘤细胞转移。此外，有文献报道MUCl抗黏附作用可通过与黏附分子如ICAM-1，E-选凝素等相互作用而引起。

鉴于MUC1与癌症之间的密切联系，目前已有多种基于MUCl的免疫疗法用于肿瘤生物治疗研究。部分临床试验给出了较为乐观的结果。然而目前所有的免疫疗法都是针对胞外的MUC1α亚基，而由于MUC1本身的结构特点，临床试验中的免疫疗法疗效存在一定的不确定性。这些问题包括：（1）MUC1(alpha)亚基上的糖基化修饰的多变性影响了免疫应答；（2）MUC1(alpha)亚基本身的多态性影响了免疫应答；（3）MUC1的内化（internalization）削弱了抗体介导的免疫反应；（4）动物实验结果不能在临床试验重现。

近两年，基于对MUC1的功能机制研究逐渐深入，出现了以MUC1β亚基胞内区段为靶标的策略。由于MUC1与其它胞内蛋白的相互作用是通过其胞内片段MUC1-CD实现的，因此一种策略是人工合成MUC1-CD的某一特定区段，导入肿瘤细胞内竞争性的抑制MUC1与其它蛋白的结合。如PMIP，其MUC1相关序列为PYEKVSAGNGGSSLS，对应与MUC1-CD与EGFR和beta-catenin结合的区域。

另一种策略是合成MUC1-CD的近膜端片段，如已进入临床的GO-203-2C，其序列为CQCRRKNYGQCDIFP。这一区域是MUC1-CD二聚体化的关键序列，而MUC1-CD的二聚体化对MUC1的特定功能及胞内循环至关重要。将GO-203-2C导入肿瘤细胞内后，胞内的MUC1二聚体化受到抑制，且MUC1表达量也受到下调。

上述两类小肽类分子在临床前研究中均取得了明显的肿瘤抑制功能。

最近，出现了第三种针对MUC1-CD的治疗策略。有研究发现黄酮类化合物可以在体外和细胞水平实验中抑制MUC1-CD的二聚体化和蛋白表达。这为开发MUC1的小分子抑制剂提供了方向。