[发明专利]生物标记物在制备预测5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎的反馈响应药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及生物标记物在制备预测5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎的反馈响应药物中的应用。

背景技术

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC，简称溃结)是一种出现在大肠或结肠中的反复发作的炎性肠道疾病（IBD）。UC患者通常表现出与肠易激综合征（IBS）患者相同的症状，只不过IBS患者的情况要轻微一些，这也使得UC的确诊十分复杂。同样地，病人所患的不确定性大肠炎也有可能不是溃疡性结肠炎，而更类似于另一种炎性肠道疾病克罗思大肠炎。

从解剖学的角度看，每个UC病人的病症表现是不同的，病灶可仅位于乙状结肠，也可延伸至整个结肠。起初，UC患者主要采用非特异性广谱抗炎症药物5-氨基水杨酸（5-ASA）进行治疗。当这种治疗方法无效时，将对患者采取更进一步的基于细胞毒性或生物学的治疗方法。这种采用5-ASA治疗UC的逐步疗法，在治疗中度溃疡性结肠炎时会遇到60%的失败，而采用安慰剂治疗时失败的几率达到了80%。此外，临床上使用的大于2.5克/天的5-ASA有效剂量也未能很好地获得证明。

相对于口服的抗炎症药物，生物制剂价格十分昂贵，因此，如何在早期快速确认患者对5-ASA或者其他治疗方法有响应就变得十分重要了。目前采取的UC逐步疗法并未考虑病人的性别差异以及病灶在结肠中的具体位置。对所有的UC患者采取相同的用药策略被认为是临床治疗失败高发生率的关键因素。

许多与IBD有关的生物标记物系统已经被成功开发，其中包括利用粪便钙卫蛋白和乳铁蛋白确认炎性肠道疾病患者，并对病症严重程度和复发状态进行评价；利用血清抗酵母抗体（ASCA）和核周抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）等生物标记物来区分UC和克罗思疾病（CD）；以及利用血清C型外膜孔蛋白抗体（anti-OmpC）、免疫球蛋白A（IgA）和抗鞭毛蛋白抗体（anti-CBir1）等生物标记物与ASCA和其他生物标记物检测一起诊断IBD和区分UC及CD等疾病。目前已被确认的IBD疾病生物标记物包括抗粒-巨噬细胞集落刺激因子（anti-GM-CSF）抗体，粘附分子整合素CD11b，肿瘤坏死因子a（TNF-a），C反应蛋白（CRP），醛-酮还原酶家族1成员B10（AKR1B10），穿孔蛋白（perforin），k基因结合核因子（NF-kB），CXC趋化因子，水通道蛋白，驱动蛋白，衔接因子蛋白（AP-1），补体蛋白C5a，白细胞介素2受体（IL-2R），整合素，巨噬细胞炎性蛋白（HCC-4），白细胞介素7（IL-7），单核细胞趋化蛋白1（MCP-1），人巨噬细胞刺激蛋白（MSP protein），白细胞介素11（IL-11），粒细胞集落刺激因子（G-CSF），肾上腺素受体，人基质裂解素（ST2），上皮钙粘附素（E-cadhein），皮片表皮内角质形成细胞（KC），白细胞介素-12/23p40（IL-12/23p40），白细胞介素17（IL-17），氯代酪氨酸，多克隆兔抗人胰腺炎相关蛋白（PAP/REG3），巨噬细胞移动抑制因子（MIF），脑恶性肿瘤缺失基因1（DMBT1），人脂质运载蛋白2（LCN2），白细胞介素22（IL-22），结合珠蛋白，趋化因子配体20（CCL20），白细胞介素6（IL-6），白细胞介素33（IL-33），天青杀素（CAP37），泛素因子E4A（E4A(UBE4A)），CXC趋化因子配体16（CXCL16），抵抗素，阿朴脂蛋白A-IV，β-防御素，克罗思病易感基因NOD2/CARD15和NOD1/CARD4，Toll样受体（TLR）2和4，瘦素，脂联素，白细胞介素10（IL-10），二肽基肽酶IV（DPP-IV）和CXC趋化因子受体4（CXCR4）等。这些生物标记物被用于确定类固醇的响应及生物学治疗。但是迄今为止，尚无相关的生物标记物和系统可用于确定使用5-ASA治疗UC患者时的反馈响应。

如上所示，UC传统治疗的主要手段之一就是使用5-ASA，但是5-ASA在治疗活动期UC时的功效仅为30-40%。影响5-ASA治疗响应的UC病理生理学和其他因素尚不明确。从不同性别患者的蛋白谱上已确认的明显差异，以及解剖学上结肠炎发生的不同部位等角度考虑，UC是一种复杂的疾病。因而，我们需要一种可预测在使用5-ASA治疗UC患者时的潜在功效的方法、试剂或药物，也希望能通过这种手段开发一套有效的治疗UC患者的策略，以及一种新型安全有效的，可能依赖于性别和病灶部位的治疗方法。

发明内容