[发明专利]5’-S-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域中5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷的合成与制备方法。 

背景技术

随着分子生物学和制药工业的发展，核苷类化合物及其衍生物的研究和开发成为热点。随着研究的深入，对核苷类化合物及其衍生物进行官能团转化和修饰后得到的新的核苷化合物在治疗心血管疾病、中枢神经系统疾病、循环与泌尿系统疾病及抗病毒、抗肿瘤等方面有着特殊的疗效，广泛应用于分子生物学、医药等领域。对核苷类化合物进行结构修饰引入杂原子硫，有时可以使药物的抗病毒活性有很大的提高，同时还可以降低药物的毒副作用，是研究和筛选药物的途径之一。5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷作为对2’-脱氧肌苷糖基引入杂原子硫修饰的中间体，修饰后的化合物被确证在提高药物的生物活性、增加抗病毒谱，降低毒副作用等方面有明显效果。对核苷类化合物5′-位羟基用(MeO)₂TrSH进行硫醚化修饰是较常见的修饰之一，修饰的主要方法如下： 

通过对2’-脱氧胸苷的5’-位羟基用甲磺酰氯活化，硫代乙酸钾酯化后，再用4，4’-二甲氧基三苯基甲基硫醇((MeO)₂TrSH)取代后实现(Efficient Solid Synthensis of Cleavable Oligodeoxynucleotides Based on a Novel Strategy for the Syhthesis of 5’-S-(4，4’-Dimethoxytrityl)-2’-deoxy-5’-thionucleoside Phosphpramidites，Kerstin Jahn-Hofmann and Ioachin W.Engels，Helvetica Chimica Acta-Vol.87(2004)，2812-2828))，然而该方法经多步反应，产生多个中间产物，最终得到5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧胸苷的收率偏低，只能达到38.3％，且其中第三步使用了1，1，3，3-四甲基胍作为催化剂，价格贵，生产成本高，不适于工业化生产。其合成路线如下： 

发明内容

本发明提供了一种反应条件温和、选择性好、操作过程简单的5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷的合成方法，以及一种收率高、后处理简便且易于工业化生产的5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷的制备方法。 

本发明所提供的5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷的合成方法，是在惰性气体保护下，常温下，在有机溶剂中，在偶氮试剂、配位膦化合物、有机碱或质子酸的作用下，将2′-脱氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)和4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇(式Ⅱ所示化合物)进行光延(Mitsunobu)反应，得到5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷(式Ⅲ所示化合物)： 

所述的合成方法包括以下操作：向容器中通入惰性气体，将2′-脱氧肌苷、4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇、配位膦化合物、有机碱或质子酸和有机溶剂加入反应容器中，滴加偶氮试剂，反应数小时至用薄层色谱TLC检测反应液至无2′-脱氧肌苷。 

所述薄层色谱TLC检测的展开剂为二氯甲烷∶甲醇体积比5∶1，以Rf＝0.3为指示点。 

合成反应中，所述4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇(式Ⅱ所示化合物)的摩尔量为2′-脱氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩尔量的2-4倍，优选2倍。 

所述偶氮试剂为Mitsunobu反应中常用的偶氮试剂，如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的一种或多种，优选为偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二异丙酯；所述偶氮试剂摩尔量为2′-脱氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩尔量的2-6倍，使用时偶氮试剂与配位膦化合物的摩尔比为1∶1。 

所述的配位膦化合物为三苯基磷、三丁基膦、三甲基膦中的一种或多种，优选为三苯基磷或三丁基膦；所述配位膦化合物的摩尔量为2′-脱氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩尔量的2-6倍，使用时配位膦化合物与偶氮试剂的摩尔比为1∶1。 

所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选为N，N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂的用量为2′-脱氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)的30-50倍(ml∶g)。 

所述惰性气体为氮气。