[发明专利]一种艾司利卡西平中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物制备领域，具体涉及一种艾司利卡西平中间体的制备方法。 

背景技术

艾司利卡西平(代号为BIA-2-093)，系葡萄牙Bial制药公司开发上市的主要用于治疗癫痫、情感性脑功能障碍以及退行性和缺血后疾病中的疼痛和神经功能交替病症的抗癫痫新药，为CBZ类第3代药物S-利卡西平的前药、OXC的活性代谢物。Ⅲ期临床研究显示：艾司利卡西平与其他抗癫痫药物联合应用时，可有效降低癫痫部分性发作患者的发作频次，且安全性好，并可提高患者生活质量，具有广阔的市场前景。 

10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺（OCBZ）是制备艾司利卡西平的重要中间体，其结构式如下式所示： 

OCBZ合成报道较多,主要有亚氨基芪法、卡马西平法(发明专利DE2246842)、10-甲氧基卡马西平法(发明专利US032800)等3类合成方法。卡马西平法和10-甲氧基卡马西平法存在着原料价格和生产成本较高等问题，不利于工业化生产。 

本发明以5H-二苯并[B,F]氮杂环庚烯-10(11H)-酮为原料制备艾司利卡西平中间体OCBZ。在本发明之前，美国专利US20050282797公开了OCBZ的一种合成方法。具体路线如下： 

该路线将10-甲氧基亚氨基芪（化合物1）与盐酸反应制备了5H-二苯并[B,F]氮杂环庚 烯-10(11H)-酮（化合物2），然后将化合物2与氯磺酰异氰酸酯反应，得到化合物3，再经水解得到最终产物。上述制备方法用到强腐蚀的毒性物质氯磺酰异氰酸酯，不利于工业化生产。 

发明专利WO0055138(A1)公布了一种OCBZ制备方法，具体方案如下式所示： 

该工艺亚氨基芪甲酰氯（化合物1’）为原料，与氮氧化合物经硝化反应，制备化合物2’，然后在铁粉和盐酸作用下还原反应得到10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯骈[B,F]氮杂-5-酰氯（化合物3’），最后与氨气反应，制备得到OCBZ。该方法中的硝化反应，操作复杂，副产物较多，同时应用了剧毒腐蚀性物质四氧化二氮，不利于工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是针对以上问题，克服现有技术的不足，提供一种艾司利卡西平中间体OCBZ的合成方法。本发明工艺路线较短，原料价格低廉，操作简单快捷，成本较低，适用于工业化生产。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤： 

A、化合物III与光气、双光气、三光气、氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应，得到化合物II； 

B、化合物II在氨的存在下进行氨解反应得到化合物I； 

其中，X为氯、取代烷氧基或取代苯氧基，所述取代基选自氢、卤素、苯基、卤代苯基、硝基苯基中的一种或几种。 

本发明中，氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸取代烷基酯、氯甲酸取代环烷基酯或氯甲酸取代苯基酯，所述取代基选自氢、卤素、苯基、卤代苯基、硝基苯基中的一种或几种； 

进一步的，氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄 酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸环己酯、对硝基苯基氯甲酸酯或氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯。 

化合物Ⅲ与与光气、双光气、三光气、氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应的摩尔比为1：（1～10）。 

进一步的，在步骤A中，当化合物III与与光气、双光气、三光气或氯甲酸酯类化合物反应时，可选用碱作为催化剂，包括无机碱或有机碱；所述碱优选选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、三正丁胺、三叔丁基胺、钠氢、甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钠中的一种或几种；化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1：（0.1～10）。其反应的温度控制在-20～100℃；优选的，化合物III与与光气、双光气或三光气的反应温度为30～90℃；化合物III与氯甲酸酯类化合物的反应温度为20～60℃。 

进一步的，在步骤A中，当化合物III与氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应时，先将化合物III与氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应，再加入氯化试剂进行氯化反应；所述氯化试剂选自氯化亚砜、氯气或三氯化磷。其反应的温度控制在-20～100℃；优选的，化合物III与氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应时的温度为30～50℃，氯化反应的温度为20～30℃，化合物Ⅲ与氯化试剂的摩尔比为1：（1～20）。