[发明专利]一种盐酸氨溴索化合物的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸氨溴索化合物的精制方法。

背景技术

盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇，化学名为反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，结构式如下，是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂。该药于20世纪80年代初在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗，其疗效肯定，不良反应小，近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中一直居前。

盐酸氨溴索是新一代呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成与分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液，使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成与分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛功能，促进粘液纤毛转动。与第一代和第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成与分泌，从而有力地增加粘液运转，促进排痰。

目前市场上所销售的盐酸氨溴索制剂有口服制剂和注射剂两大类型，其中，注射液分进口和国产两种，进口盐酸氨溴索注射液的有效期为5年，国产盐酸氨溴索注射液的有效期只有2年。之所以如此，是因为注射剂中的有关物质增长过快，超过标准范围(总杂质不得过1.0％)。另外，国内市场上销售的盐酸氨溴索原料没有口服和注射级的区分，纯度仅要求99.0％以上；中国药典中也没有注射级盐酸氨溴索原料的质量标准；在盐酸氨溴索原料的质量标准中，有关物质项下只控制总杂质而没有具体杂质控制的细分标准。

欧洲药典2002年版盐酸氨溴索原料药质量标准列出5个已知杂质，分别为：

杂质A：化学名称为：（2-氨基-3，5-二溴苄基）甲醇，分子式为：C₇H₇Br₂NO，略溶于水。

杂质B：化学名称为：反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇盐酸盐，分子式为：C₁₄H₁₈Br₂N₂O HCl，溶于水。

杂质C：化学名称为：反式-4-{[(E)-2-氨基-3，5-二溴苄基]氨基}环己醇，分子式为：C₁₃H₁₆Br₂N₂O，微溶于水。

杂质D：化学名称为：顺式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式为：C₁₃H₁₈Br₂N₂O HCl，略溶于水。

杂质E：化学名称为：(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛，分子式为：C₇H₅Br₂NO。几乎不溶于水。

但是在进口盐酸氨溴索注射液质量标准中对有关物质也只是以外标法计算杂质的含量，反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇盐酸盐（杂质B）和（2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛（杂质E）的总量不得过盐酸氨溴索标示量的1％。

为减少杂质含量，CN102153482A注射级盐酸氨溴索的精制方法，该方法为：取纯度为99.0％以上的盐酸氨溴索原料，以1∶5.5～9.2的比例，加入70.2％～88％体积比的乙醇水溶液，单位g/ml；加热回馏至充分溶解；停止加热，冷却结晶析出盐酸氨溴索；滤除溶剂得到结晶，干燥即得。本发明制得的注射级的盐酸氨溴索原料中杂质B不超过0.03％，杂质E不超过0.002％，除杂质B和E以外的总杂质不超过0.03％；纯度达99.9％以上。

虽然上述方法在一定程度上降低了杂质的含量，然而经上述方法处理后的盐酸氨溴索中依旧含有已知杂质B和E以及一定量的除杂质B和E以外的总杂质。本发明人在对原料药盐酸氨溴索进行了大量的研究后，惊喜地发现采用溶剂水结合梯度降温析晶等可使盐酸氨溴索仅含有已知的5个杂质中的一个杂质B，并能将杂质B的含量控制在0.005%以下，产品纯度提高至99.9%，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸氨溴索化合物的精制方法，该方法能够明显地减少杂质的种类和含量。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：