[发明专利]一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药领域，涉及有机药物的制备方法，具体为一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法。

背景技术

联苯乙酸为非甾体抗炎药，具有强效消炎镇痛作用，对治疗关节炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全等特点，适用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、肌肉痛、外伤后肿胀等症状。联苯乙酸软膏(商品名“Napagel”)已于1986年9月在日本上市，目前联苯乙酸搽剂(商品名“凡可辛”)和凝胶剂(商品名“通尔其”)已在我国上市。文献(CN 100439314，CN101143815)报道联苯乙酸的合成路线大多数为联苯乙腈经硫酸水溶液催化水解，但此合成路线的反应机理为正碳离子亲核加成过程，易脱羧生成副产物联苯甲酸，而联苯乙腈微溶于水，主产物联苯乙酸在酸性条件下水溶性也大大降低，底物与产物均不能溶于反应液，造成酸性催化水解始终以固-液两相形式发生，反应后的产物在多次重结晶后都难以分离提纯，收率低。

本发明的目的是针对上述缺点，提供一种工艺简单，操作方便，产品纯度和收率高的联苯乙酸的新合成方法。

发明内容

本发明合成联苯乙酸，是以联苯乙腈为起始原料，在乙二醇与水的混合溶剂中，经碱性催化水解、酸化、重结晶后得到联苯乙酸。反应路线如下：

本发明非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法，是将联苯乙腈溶于一定浓度的乙二醇水溶液中，加入碱性物质，加热至一定温度，反应一定时间后冷却滴入酸，待反应液成为酸性后，过滤析出的固体，重结晶后得到纯度高的联苯乙酸。

以上所述乙二醇与水的混合溶剂中乙二醇的体积浓度为80% - 95%，优选85% - 90%。

以上所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、乙二醇二钠其中的任意一种，优选氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠。

以上所述的碱性物质与联苯乙腈的摩尔比为2∶1-8∶1。

以上所述的碱性催化水解反应温度为120℃-160℃，优选140℃-150℃。

以上所述的碱性催化水解反应时间为2h-8h，优选4h-6h。

以上所述酸为盐酸，浓度为1mol/L–4mol/L，优选1mol/L–2mol/L。

以上所述的酸化程度为pH3.5-4.0。

本发明的有益效果是：采用多元醇与水的混合溶剂，反应温度提高，反应时间缩短，产物易于纯化，重结晶后终产品收率仍可达到90%左右，纯度达到99.8%以上，单杂小于小于0.1% ，工艺适用于工业生产。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。

实施例1：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入80%的乙二醇水溶液200mL，搅拌下加入氢氧化钾(28g，0.5mol)，加热至120℃，反应8h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加4mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶20.6g，熔点163-164℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率90.3%。

实施例2：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入95%的乙二醇水溶液200mL，搅拌下加入氢氧化钠(32g，0.8mol)，加热至150℃，反应6.5h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加2mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶22.3g，熔点163-165℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率97.7%。

实施例3：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入90%的乙二醇水溶液200mL，搅拌下加入甲醇钠(21.6g，0.4mol)，加热至140℃，反应4h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加1mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶21.9g，熔点163-164℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率96.2%。

实施例4：