[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺（Foretinib）、其类似物及其中间体的制备方法。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase, PTKs）在细胞信号转导通路中起着极其重要的作用，能够调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。研究表明，蛋白酪氨酸激酶受体的过度表达和激活，致使细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生，同时还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的产生、肿瘤放化疗抗性密切相关。有效抑制蛋白酪氨酸激酶受体的活性，可以达到治疗肿瘤的目的，因此，蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的重要方向。

激酶c-Met属于PTK家族中Ron亚族，是肝细胞生长因子/离散因子（HGF/SF）的高亲和性受体，c-Met与细胞的侵袭、转移和增殖有着密切的关系。临床实验研究显示，人类的卵巢癌、鼻咽癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、肾癌等癌症细胞中均观察到c-Met的高表达，且c-Met过度表达和预后不良相关。因此，抑制c-Met活性可作为靶向治疗肿瘤的新手段。

已上市或进入临床后期的小分子c-Met抑制剂包括美国辉瑞公司研发的Crizotinib、法国Exelixis公司研发的Foretinib和Cabozantinib、美国ArQule公司与日本第一三共制药公司联合研发的Tivanitinib（ARQ197）等，其中法国Exelixis公司的Foretinib（XL880）化学名为N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，对于乳腺癌、肾癌和胃癌等癌症的治疗已进入临床Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，有着广阔的研发前景。它具有以下化学结构：

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目前关于其合成路线报道主要有CN102227164A和CN102282134A等专利，具体合成路线概述如下：CN102227164A中，4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺直接进行缩合，但是该合成工艺有两个缺点：一是缩合反应须使用昂贵的钯催化剂且需要氮气保护，不利于工业化生产；二是中间体N-(3-氟-4-羟基苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备比较繁琐，1,1-环丙基丙二酸与定量的对氟苯胺反应后，再与4-氨基-2-氟苯酚反应制得，易产生N-(4-氟苯基)- N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的副产物。

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CN102282134A中，4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉先在叔丁醇钾强碱条件下与2-氟-4-硝基苯酚缩合，然后铁酸（铵）还原硝基生成氨基，再与酰氯缩合制备Foretinib，其中叔丁醇钾强碱缩合和其后的铁酸（铵）还原，反应条件较为剧烈，对环境污染较大。

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WO2005030140提供了一种制备Foretinib的方法，其中，制备中间体N-(3-氟-4-羟基苯基)- N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的过程中同样易产生副产物N-(4-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。

发明内容

本发明的一个方面在于提供一种制备式Ⅸ化合物的方法，

包括:式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生反应，制备得式Ⅸ化合物，

其中，R₁为苄基或，其中Y为CH₂、O、NH、N-CH₃，m为1、2、3、4；

R₂、R₃各自独立地为H、F、Cl或Br。

式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应时，式Ⅶ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅷ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选为四氢呋喃。