[发明专利]双环醇固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及双环醇药物的微粉化及其粒径范围，和双环醇固体制剂的制备方法。

背景技术

双环醇，其化学名称为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯。作为抗肝炎创新药物，于2001年上市，2004年正式获批生产，现已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药物目录》乙类。

双环醇具有显著的肝细胞保护作用，兼有一定抗肝炎病毒活性，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能。双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此外，可诱导HepG2细胞凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV DNA。动物试验结果发现：双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的氨基转移酶升高、小鼠免疫型肝炎的氨基转移酶升高又降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验结果显示双环醇对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。

双环醇对于由其他药物如抗结核病药物、抗艾滋病毒药物等引起的肝损伤有一定的保护作用。另外，联合用药也成为临床上用于治疗肝病的一种新趋势：双环醇与阿福德韦酯、联苯双酯、拉米夫定联合应用，对于慢性乙肝疾病有良好的临床效果，双环醇与二甲双胍、格列脲、多烯磷脂酰胆碱联合应用，可用于治疗非酒精性脂肪肝。

临床试验表明：双环醇安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用。

双环醇的水溶性和亲脂性均不是太好，属于难溶性药物，口服制剂的生物利用度低。为了增强双环醇的水溶性，科研工作者进行多种尝试。

中国专利CN 101390851 B公开了一种采用表面活性剂和助表面活性剂为主要载药基质的油状液体制剂或半固体制剂，提高了双环醇的溶出度，从一定程度解决了双环醇难溶性问题，但是以液体或半固体制剂形式，在制备方法、制剂应用以及稳定性方面都难以控制。

中国专利CN 100542528 C 公开了双环醇药物微粉及其制备方法，将药物微粉化和凝胶骨架材料制成缓释、控释制剂，包括双层控释片、缓释微丸、胶囊等。但缓控释制剂工艺复杂，尤其是控释片的制作，一般是使用一个在体内不可降解的囊将药物包裹起来，然后利用激光打孔技术将囊打孔，在囊吸收水分后，囊内药垫膨胀，把药物从激光打孔处推挤出来，达到定量控制释放的目的。并且控释技术费用昂贵，国内在该领域技术尚不成熟；另一方面，该专利提出采用超细球磨微粉化技术处理主药双环醇，双环醇粒径范围1-200μm，优选 1-10μm，但是并没有细化粒子微粉化工艺过程中的粒径详细范围和程度，会造成制备工艺结果不稳定，粒子不均匀，溶解度数据变化较大，产品质量不稳定，重现性较差。

发明内容

本发明提供一种双环醇固体制剂，由主药双环醇、填充剂和增溶剂以及其他药学辅料组成。所述主药双环醇采用微粉化技术处理药物，通过调节微粉化振动频率，有效控制药物的粒径范围，一方面提高了药物的溶出率，而且经体内药动学试验证实，生物利用度明显提升，另一方面，增强了工艺过程的可控性，解决了工艺稳定性问题。

本发明，通过调节微粉化震动频率，采用激光粒度仪对原料粒径进行测定（2010版药典附录ⅨE 粒度和粒度分布测定法第三法）实时监控和量化微粉化过程粒子粒径分布，使保持在稳定一致的粒径分布范围内，从而有效保证了溶出效果，稳定性好，可控性强。

由于双环醇是难溶性药物，加入一定量的增溶剂有利于微粉化颗粒溶出度的进一步提升，双环醇可以单独进行微粉化，也可以联合填充剂或/和增溶剂一起共研微粉化，但共研微粉化对主药原料的粒径不易控制，因此，本发明考察了增溶剂不参与共研情况下，对溶出度的影响以及选定增溶剂的最佳用量，既提升了溶出度又增强工艺可控性和稳定性。