[发明专利]MEN1基因及其编码蛋白的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药生物领域，涉及MEN1基因及其编码蛋白在制备筛选治疗肝纤维化和脂肪肝药物方面的应用。 

背景技术

1997年Chandrasekharappa等首次在人类11号染色体长臂第1区第三条带（11q13）鉴定并克隆出一种全新的抑癌基因——MEN1。该基因所编码的蛋白menin是存在于多种组织和细胞中的内分泌抑癌因子。其缺失或突变会诱发一种相对罕见的常染色体显性遗传病--多发性内分泌腺瘤病1型，引发包括甲状旁腺瘤、胰腺胰岛细胞肿瘤和垂体瘤在内的多种内分泌肿瘤2。目前已鉴定出上千种MEN1基因突变位点，遍布于MEN1基因的编码区和启动子内，使蛋白的表达缺失或翻译错误，导致menin抑癌功能的丧失和肿瘤的发生。然而menin结构相对特殊，并没有发现与任何已知蛋白一致或类似的模体（mortif）。因此，目前对menin作为抑癌基因调节基因转录的具体分子机制的了解仍停留在初级阶段，menin是否具有除抑癌外的其他重要生物学功能更是有待挖掘。 

各种研究表明，menin在各种系间序列高度保守，其C末端有两个核定位序列（Nuclear Localization Signal，NLS）介导menin入核转运并与DNA双链结合6；另一方面，menin也具有支架蛋白和转接蛋白的属性，通过与多种不同的转录因子结合以对下游基因发挥多样的转录调节作用，参与调控细胞增殖、凋亡和基因组的修复。例如，menin能与组蛋白甲基转移酶（HMT）相互作用，通过增强基因启动子区组蛋白甲基化修饰来激活p27，p18等靶基因的表达，调节细胞周期。与之相反，menin也可募集组蛋白去乙酰化酶（HDAC）至转录因子JunD的启动子区，通过去除组蛋白的乙酰基团来沉默基因表达，影响细胞的增殖和凋亡。因此，menin是基因转录的重要调节子，通过多种机制广泛参与多基因调控，维 持细胞的正常功能。可以预见，menin由于遗传因素所致的缺失或突变，以及病理状态下异常的升高或降低，将导致正常分子调节机制的紊乱和组织细胞功能的异常。 

近年的研究表明，在肝脏慢性炎症和肿瘤发生的病理过程中，常伴有肝细胞的上皮-间质样转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。肝细胞是来源于内胚层的多角形腺上皮细胞，占肝脏总细胞数的70-80％，承担肝脏蛋白合成，糖和脂肪代谢，胆汁分泌等重要生物功能。肝细胞具备上皮细胞的各种特征，具有细胞极性，在细胞-细胞间和细胞-细胞外基质间存在紧密连接，排列规则。然而，在肝脏损伤、慢性炎症或者肿瘤发生等病理情况下，肝细胞会逐步失去上皮细胞的特征，表现出间质细胞的表型，例如失去细胞极性和细胞间通讯、细胞骨架重排呈长梭状、不规则排列、细胞迁移和运动增加等。如果肝脏损伤或者慢性炎症持续存在，肝细胞可能通过EMT最终转分化为成纤维细胞，通过分泌胶原蛋白促进肝纤维化的发展，最终导致肝功能的损伤和肝脏组织的重构。另一方面，肝癌时肝细胞EMT的发生，能增强癌细胞的迁移运动能力，并可通过增强金属蛋白酶的分泌破坏细胞外基质，促进肿瘤转移。