[发明专利]使用乳液超临界流体萃取过程以生物可降解聚合物制备大豆异黄酮控释颗粒的方法

说明书

相关申请的交叉引用 

本申请要求于2012年1月20日提交的、申请号为61/632,216的美国临时申请的优先权，该美国临时申请的公开内容通过引用并入本文。 

技术领域

本发明涉及以生物可降解聚合物制备大豆异黄酮(大豆或大豆产品特征性的的一个类黄酮亚组)的控释颗粒的方法。具体而言，本发明涉及通过使用乳液超临界流体萃取(supercritical fluid extraction of emulsion，SFEE)过程制备固体形式的大豆异黄酮，例如染料木黄酮，及其衍生物的方法，用于将大豆异黄酮包封进入生物可降解聚合物基质内以形成适宜口服施用或者可吸入施用并具有改善的生物利用度的控释颗粒。 

背景技术

口服途径是最常用的药物施用途径。通过口服施用递送的药物常常是散剂、片剂或胶囊剂的形式，并且首先溶解于沿胃肠道的胃肠液内，然后溶解的药物穿过胃肠粘膜。然而，口服途径不适用于许多药物分子，因为由于它们的低水可溶性、差的胃肠粘膜通透性、首过代谢和胃肠环境中的不稳定性导致难以接受的低生物利用度。 

大豆异黄酮是具有与雌性激素-(雌激素-)相似的化学结构和生理功能的植物雌激素。因此，它们可以缓解雌激素缺乏疾病，尤其是更年期症状，包括热潮红、骨质疏松症和心血管问题。目前，在大豆和大豆产品中已经表征了12种主要的异黄酮，包括染料木黄酮、大豆黄素和黄豆黄素(糖苷配基)，以及它们各自的丙二酰基、乙酰基和葡糖基形式(葡糖苷)(Apers等，2004；Rostagno等，2004)。染料木黄酮已经广泛地用作保健品以缓解雌激素缺乏疾病，尤其是更年期症状，但是由于它们的生物利用度差妨碍了其治疗效果。它们生物利用度低的两个可能的原因是：它们的水溶解性低和首过代谢强。研究发现在脂质的或者基于聚 合物的纳米颗粒中结合似乎明显有助于口服递送类黄酮，因为这些颗粒可以保护药物不在胃肠道内降解并且也保护药物不在肝脏内首过代谢(Leonarduzzi等，2010)。其他研究者已经尝试了多种纳米方法，包括通过自发乳化将染料木黄酮掺入到由蛋黄卵磷脂、中链甘油三酯(MCT)或辛基十二醇(ODD)和水组成的局部纳米乳制剂中(Silva等，2009)。与制备聚合物颗粒的常规方法相比，称作乳液超临界流体萃取过程(SFEE)的一种有前途的技术，显示具有特别的优势，其组合了使用不同乳液系统的颗粒制剂的灵活性与使用超临界流体大规模连续萃取的效率。该方法在过去5年中快速发展并且吸引了大量的注意力(Chattopadhyay等，2006；Shekunov等，2006；Della Porta等，2008；Kluge等，2009；Kluge等，2009)。 

发明内容

本发明的第一个目的是使用生物可降解聚合物制备大豆异黄酮的控释颗粒的方法。本发明的方法包括使用乳液超临界流体萃取(SFEE)过程将大豆异黄酮包封进入生物可降解聚合物基质中形成控释颗粒。本发明方法能够包封进入生物可降解聚合物基质中形成控释颗粒的大豆异黄酮包括染料木黄酮、大豆黄素或黄豆黄素(糖苷配基)，或者它们各自的丙二酰基、乙酰基或葡糖基形式(葡糖苷)。本发明方法还包括在SFEE过程之前制备包含大豆异黄酮(例如染料木黄酮)的水溶液和生物可降解聚合物的有机溶液的复乳液。示例性的本发明的生物可降解聚合物是聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。 

本发明的第二个目的是通过使用如本文所述的乳液超临界流体萃取(SFEE)过程将染料木黄酮包封入PLGA基质中制备的包含大豆异黄酮的PLGA颗粒(例如包含染料木黄酮的PLGA颗粒)。所得到的颗粒具有受控的药物释放特性并因此改善所包封大豆异黄酮的生物利用度。 

附图说明

图1是描述乳液超临界流体萃取(SFEE)过程实验设置的示意图。 

图2是未处理染料木黄酮(左图)和在SFEE过程之后用PLGA基质包封的染料木黄酮(右图)的SEM图像。 

图3是未处理染料木黄酮相对于包封的染料木黄酮的释放曲线。 

定义 

如本文所使用，术语“超临界流体”指超临界的或者接近超临界的CO₂。 

如本文所使用，术语“大豆异黄酮”指大豆糖苷配基异黄酮，例如染料木黄酮、大豆黄素和黄豆黄素等，或者它们各自的丙二酰基、乙酰基和葡糖基形式/大豆葡糖苷异黄酮，例如大豆苷、黄豆黄苷、染料木苷、乙酰基大豆苷、乙酰基黄豆黄苷、乙酰基染料木苷、丙二酰基大豆苷、丙二酰基黄豆黄苷和丙二酰基染料木苷等。