[发明专利]Vismodegib的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Vismodegib)及其中间体的制备方法。

背景技术

在胚胎发育过程中，Hedgehog信号通路在细胞分化、组织发育及器官形成中扮演重要角色。在成年人体中，Hedgehog信号通道主要处于沉睡状态，但是在组织生长以及自我修复异常时，Hedgehog通路有可能被激活。随着对肿瘤深入研究，众多证据表明肿瘤的发生与Hedgehog信号通路的异常存在密切关系，比如偶发基底细胞癌、髓母细胞瘤、小细胞肺癌以及胃肠道癌症等疾病，因此Hedgehog信号通路的靶向抑制剂成为抗癌治疗的热点。

Vismodegib的化学名称为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由罗氏的基因技术公司(Genentech)开发的Hedgehog通路抑制剂，能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，从而阻止信号传导。Vismodegib胶囊于2012年1月份被美国食品与药品监督管理局批准上市，商品名为Erivedge，用于治疗成人最常见的皮肤癌-基底细胞癌。该药预期用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。这是第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物。

发明内容

本发明的一个方面在于提供了一种制备Vismodegib的方法，包括：

式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物；

式V化合物与还原试剂进行还原反应，得到式II化合物；

式II化合物与式I化合物反应，得到Vismodegib，

其中，R₁是卤素或羟基。

式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物的反应中，式VI化合物优选在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式V化合物，其中：

所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、三氟乙酸、DMF、DMA或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选乙酸或DMF，进一步优选DMF；

所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯，优选醋酸钯、三氟磺酸钯或氯化铜/醋酸钯，进一步优选醋酸钯；

所述催化剂与式VI化合物的摩尔比为0.05-0.4，优选0.05-0.2，进一步优选0.05；

所述氯化剂优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。

其中，由式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行：

在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；

在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl₃/水合肼或FeCl₃/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl₃/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。

其中，式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：

当R₁是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；

当R₁是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。