[发明专利]Vismodegib的制备方法

权利要求书

1.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：

式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物；

式V化合物与还原试剂进行还原反应，得到式II化合物；

式II化合物与式I化合物反应，得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；

其中，R₁是卤素或羟基，优选氯或羟基。

2.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：

其中，M为卤素，优选溴或碘；R₁为羟基或卤素，优选氯或羟基。

3.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：

其中，M为卤素，优选溴或碘；R₁为羟基或卤素，优选羟基或氯。

4.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：

其中，Q为卤素，优选溴或碘；R₁为羟基或卤素，优选羟基或氯。

5.权利要求2的方法，其特征在于：

式VIII化合物与1-氧代吡啶可以在溶剂中，在无机碱和配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式VII化合物，其中：

所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、DMF，进一步优选甲苯；

所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、与碳酸氢钠，优选碳酸钾；

所述配体选自三叔丁基磷、三叔丁基磷四氟硼酸盐、三丁基磷或三丁基膦四氟硼酸盐，优选三叔丁基磷、三叔丁基磷四氟硼酸盐，进一步优选三叔丁基磷四氟硼酸盐；

所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯，优选醋酸钯；

所述催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.005-0.04，优选0.005-0.01；

或，

式VIII化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化发生反应，得到式VII化合物，其中：

所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱优选叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾，优选碳酸钾；

所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜，优选碘化亚铜；

所述配体选自1，10-菲啰啉、2，2’-联吡啶、5，5’-二羧基-2，2’-联吡啶、2-吡啶羧酸、2，6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N，N-四甲基乙二胺或N，N-二甲基乙二胺，优选1，10-菲啰啉、8-羟基喹啉，进一步优选1，10-菲啰啉；

所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、二甲苯、DMF，进一步优选二甲苯；

式VII化合物和还原剂发生反应，制备得式VI化合物，所述的还原剂优选三氯化磷或三苯基膦；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂。