[发明专利]一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平（Clevidipine Butyrate）——4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法。

背景技术

高血压危重症与围术期高血压均是常见且对患者危害极大的疾病，采用静脉注射降压药对其进行治疗能够快速控制血压，从而减少各种并发症的发生。丁酸氯维地平是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道拮抗剂，同时也是美国FDA近十年来批准的首个静脉注射用抗高血压药。它起效迅速、作用时间短、易于调控、副作用少、在血液和组织中进行代谢，因而是十分理想的静脉注射用抗高血压药，是急诊室、手术室和重症监护室患者血压控制的重要选择。

涉及丁酸氯维地平原料药的合成方法主要有下列专利和文章：WO2000/31035、WO1995/12578、CN101759631A、《中国医药工业杂志》，2009,40（10），791、《中国医药工业杂志》2010，41(3),170、《中国医药工业杂志》2011，42（7），484、《现代药物与临床》2011，26（1），40、Chem.Pharm,Bull.1994,42,1579、Chem.Pharm,Bull.1993,41,1049、Chem.Pharm.Bull.1993,41,108等。大部分合成路线是由4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸与正丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。

专利WO1995/12578报道了多条丁酸氯维地平的合成路线，其实施例介绍了从中间体Ⅱ出发通过酯化合成丁酸氯维地平的路线，专利WO1995/13066也报道了从中间体Ⅱ出发通过酯化合成丁酸氯维地平，但中间体Ⅱ的合成及其他合成路线的反应情况均未提及，所得产物都要通过制备色谱分离纯化，不适合大工业生产。

专利CN101759631A公开了一种丁酸氯维地平的合成，此法通过一锅Hantzsch反应，碱解得到中间体Ⅱ，再与正丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平，所得产物要用乙酸乙酯/石油醚多次重结晶，产率约45%，较低，不利于大工业生产。

《Drugs & Clinic》2011,26(1),43报道了对丁酸氯维地平成品的主要杂质的结构和产生的原因进行了研究的结果，指出该杂质为4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸双（1-氧代丁氧基）甲酯，由于该杂质与丁酸氯维地平结构相似，很难用精制的方法除去，这也是目前丁酸氯维地平制备中要通过制备色谱分离纯化或多次重结晶的原因所在。该文献还指出该杂质产生的原因是由于合成中间体Ⅱ时产生的副产物4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸与正丁酸氯甲酯反应所产生的，并合成出了该杂质，但对该副产物除去没有提及。

由此可见中间体4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸（以下简称：“单羧酸”中间体）是合成丁酸氯维地平的关键中间体，其质量的高低对丁酸氯维地平的制备和纯化有很大的影响，特别是其中杂质4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸（以下简称：“二羧酸”杂质）的除去尤为重要。

发明内容

在丁酸氯维地平的合成研究中，本发明人意外发现，“单羧酸”中间体与“二羧酸”杂质在成盐后溶解度有显著差异，可以利用这种差异通过简便易行的方法除去“单羧酸”中间体中的“二羧酸”杂质，从而制得高纯度的“单羧酸”中间体。采用本方法制备得到的高纯度“单羧酸”中间体用于丁酸氯维地平制备中，可大大简化后纯化过程，提高收率、降低总成本。

本发明的目的是提供一种丁酸氯维地平中间体——4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法。

具体地说明，本发明提供了一种4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的纯化方法，该方法包括：

1）将4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸粗品的低级烷醇溶液与碱金属的氢氧化物或者碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐反应成盐，从而析出4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的碱金属盐；

2）将析出的4-（2,3-二氯苯基）-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的碱金属盐溶于水，制得水溶液；