[发明专利]一种制备阿托伐他汀钙关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(苯氨基)甲酰基]-1H-吡咯-1-基]-5-羟基-3-羰基庚酸异丙酯的制备方法，这种(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(苯氨基)甲酰基]-1H-吡咯-1-基]-5-羟基-3-羰基庚酸异丙酯可作为制备降血脂药物阿托伐他汀钙的中间体。 

背景技术

阿托伐他汀钙为他汀类的血脂调节药，商品名为Lipitor?，化学名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物。该化合物为作用3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治。 

(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(苯氨基)甲酰基]-1H-吡咯-1-基]-5-羟基-3-羰基庚酸异丙酯（I）可作为制备降血脂药物阿托伐他汀钙的中间体，结构式如下式所示： 

（I）

美国专利（US5273995）报道了由5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-醛基丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺经手性辅助剂诱导不对称Aldol反应、酯交换、Claisen缩合反应制得(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(苯氨基)甲酰基]-1H-吡咯-1-基]-5-羟基-3-羰基庚酸叔丁酯，但此方法对应选择性低，须经多步反应，总收率低（低于40%），反应条件苛刻，需低温（-78℃）下进行，操作复杂。

。 

基于阿托伐他汀钙的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能高对映选择性地合成化合物（I）的有效方法是势在必行的。 

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种原料廉价易得，制备路线短，操作简便，易于生产的(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(苯氨基)甲酰基]-1H-吡咯-1-基]-5-羟基-3-羰基庚酸异丙酯的制备方法。 

本发明的合成路线如下： 

                  （II）                                 （I）

本发明的制备方法为：由5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-醛基丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺（II）制备(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(苯氨基)甲酰基]-1H-吡咯-1-基]-5-羟基-3-羰基庚酸异丙酯（I），具体步骤如下：在手性催化剂中加入5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-醛基丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺，再滴加双乙烯酮，进行不对称Aldol反应。

本发明中，手性催化剂的制备是计量Ti(O-i-Pr)₄：西弗碱=1:1倍摩尔量，在氮气氛下，将Ti(O-i-Pr)₄逐滴加入到西弗碱的有机溶液中，室温搅拌1-1.5小时，得到手性催化剂。 

本发明中，所用的手性催化剂选自如下A、B、C三种之一种，手性催化剂A、B、C如下所示： 

（A）                                     （B）                                 （C）

式中，R₁=R₂=H, C₁~C₄的直链与支链烷基，R₃=R₄ =H, C₁~C₄的直链与支链烷基，苯基。

本发明中，优选的西弗碱结构如下： 

。

本发明中，5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-醛基丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺与手性催化剂的摩尔比为1:0.1~1，优选的摩尔比为1:1。 

本发明中，5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-醛基丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺与双乙烯酮的摩尔比为1:4-1:6，优选1:5。