[发明专利]吗啉并喹啉类化合物，其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与PI3K/mTOR相关的疾病，特别是PI3K/mTOR相关的癌症的用途。 

背景技术

现代研究表明，在肿瘤发生发展过程中，“PI3K（phosphatidylinositol3-kinase）-Akt（PKB，proteinkinaseB）-mTOR（mammaliantargetofrapamycin）”信号通路控制着众多的细胞生物学过程，包括肿瘤细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。该信号通路的活化会扰乱细胞的生长和存活，导致肿瘤细胞增殖加快、恶性转移以及产生常见的药物抗性。阻断“PI3K-Akt-mTOR”信号通路能抑制肿瘤细胞生长甚至促进肿瘤细胞凋亡，因此这条通路是新型抗肿瘤药物研发的重要靶点。 

PI3K是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羟基磷酸化而介导下游信号通路的活化。PI3K可分为I型、II型和III型，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K。I型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型，其中PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ属于IA型激酶，从受体型酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶联受体等传递信号；PI3Kγ为IB型激酶，仅从G-蛋白偶联受体（GPCR）传递信号。研究表明，I型PI3K在多种人类肿瘤中过表达、活化或突变，与癌症的发生、发展密切相关。 

在“PI3K-Akt-mTOR”信号通路中，mTOR作为PI3K的下游信号分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是丝/苏氨酸激酶，抑制该信号分子已被证实可产生抑制肿瘤细胞增殖的作用。作用于mTOR的一些雷帕霉素类似物已经作为药物上市，因此mTOR也被确认是治疗肿瘤的靶点。 

目前，PI3K抑制剂或PI3K/mTOR双重抑制剂已经被证实可以抑制肿瘤生长，多种PI3K抑制剂或PI3K/mTOR双重抑制剂已经进入临床研究。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种作为PI3K/mTOR抑制剂的吗啉并喹啉类化合物。 

本发明所要解决的技术问题之二是提供一种制备作为PI3K/mTOR抑制剂的吗啉并喹啉类化合物的方法。 

本发明所要解决的技术问题之三是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的吗啉并喹啉类化合物的药物组合物。 

本发明所要解决的技术问题之四是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的吗啉并喹啉类化合物的药物组合物的应用。 

作为本发明第一方面的吗啉并喹啉类化合物，为具有以下通式（I）的化合物： 

其中， 

R¹选自C1-C6烷基，芳基，胺基，C3-C10环烷基，杂环基，杂芳基； 

R²选自氢，卤素，-OR¹⁰； 

R³选自氢，-NHR¹⁰，-NHC(=O)R¹⁰； 

R⁴选自氢，C1-C6烷基，-C(=O)R¹⁰，-S(=O)₂R¹⁰； 

R⁵，R⁶选自氢，C1-C6烷基，卤素； 

R⁷，R⁸选自氢，C1-C6烷基，卤素，或R⁷，R⁸合并为=O； 

R⁹选自氢，C1-C6烷基，-OR¹⁰，卤素； 

其中R¹⁰为氢，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，芳基，杂芳基； 

并且，R^1～10中所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基均可被一个或多个基团任选地取代，这些基团包括烷基、烯基、炔基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、胺基、氰基、硝基、羧基、酯基、胺甲酰基、磺酰基、磺酰胺基等。 

在本发明的一些实施方案中，R¹选自4-氟苯基，2,4-二氟苯基，甲基，环丙基，二 甲胺基。 

在本发明的一些实施方案中，R²选自氯，甲氧基。