[发明专利]奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及结晶制备和药物制剂领域，具体涉及奥美拉唑钠的结晶化合物、其制备方法及其药物组合物。 

背景技术

奥美拉唑钠，化学名称：5-甲氧基-2-｛[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑钠一水合物，分子式为C₁₇H₁₈N₃NaO₃S· H₂O，分子量：385.41。 

奥美拉唑钠是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。它作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。它是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+，K+-ATP酶（质子泵）。 

目前国内外已广泛把奥美拉唑钠应用于临床，治疗疾病有胃和十二指溃疡（包括难治性和复发性溃疡）、应激性溃疡、胃内HP感染、酸反流性食道炎以及胃泌素瘤等，但应用最广泛、病例最多、效果最佳的还是消化性溃疡。据大面积观察资料证明，奥美拉唑钠无严重副作用，轻微反应发生率也极低，约0.1%~1.0%，其中较常见的有口干、头昏、头痛、无力、失眠、嗜睡、恶心、便溏或便秘、皮疹、腹胀。上述副作用多在服药早期发生，7~10天后可逐渐消失，因此不影响治疗。多数报告，用药后无任何不良反应，对肝、肾功能也无影响。故此药具有治愈率高，副作用少，服药方便等特点，深受广大病员欢迎，是当代国内外治疗消化性溃疡的最佳药物，也是最有前途的抗溃疡药物。 

在现有技术中已经提供了奥美拉唑钠的几种结晶。EP124495的实施例1中公开了A型奥美拉唑钠。ZL 98806616.5中公开了奥美拉唑钠盐的B型，是将碱水溶液加入到在醇和水的溶剂混合物中的奥美拉唑中，加入B型奥美拉唑钠盐诱导结晶并分离而得到的。ZL2011 10264776.0公开了奥美拉唑钠化合物结晶，是将奥美拉唑钠粗品溶于水中，然后在一定条件下加入异丙醇来形成结晶。ZL201110429043.8公开了另一种奥美拉唑钠化合物结晶，包括将奥美拉唑钠溶于水，然后控制pH和温度，加入异丙醇和四氢呋喃的混合溶液来结晶。由上可以看出，后两种结晶的制备方法其实相当繁琐，它们需要严格地控制温度、压力、酸度等等，这在工业生产中是非常不利的，极大地提高了成本。 

    本发明人在对奥美拉唑钠的悉心研究中，发现了其另一种结晶，制备方法简便，成本较低，从而为制药提供新的选择。 

发明内容

本发明提供了奥美拉唑钠化合物的新结晶，其具有优良的性能，并且提供包含所述结晶的药物组合物。 

本发明奥美拉唑钠的新结晶具有优良的溶解度，并且由于吸湿性低，在原料药的生产和制剂中它们非常容易处理。此外，所述结晶容易过滤和干燥，只有很少的有关物质，纯度高，并适用做原料药。所述结晶稳定性好，优于无定形体，并与其他结晶形式基本相当。 

本发明涉及奥美拉唑钠一水合物的结晶(下文称为“V型结晶”)，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°的衍射角。此外，在粉末X-射线衍射分析中的特征峰会随测定条件等改变。因此，本发明化合物的粉末X-射线衍射分析的峰并不是绝对如此。 

图1显示了V型结晶粉末X-射线衍射分析的测定结果。 

粉末X-射线衍射测定条件：X-射线：Cu K-α X-射线 检测器：2-维检测器  电压：40kV电流：40mA 测角器：样器扁平台-型(2轴) 样品台：5-轴样品台 准直管直径：300 μmΦ 扫描轴：2θ 扫描区域：2θ＝2.5°至57° 样品和检测器之间的距离：25cm 测定时间：180秒。 

图2显示了V型结晶的红外吸收光谱的测定结果。 

红外吸收光谱测定条件是根据中国药典的ATR法测定的。 

本发明的V型结晶制备方法，包括将奥美拉唑钠溶于水中，然后加入体积比为1：6-1：10的异戊醇和2-丁酮的混合溶液，再将该混合物在15至20℃下搅拌0.5-2小时，再在5至10℃下搅拌1.5-4小时。然后静置、抽滤，用丙醇洗涤，干燥，得到V型结晶。 

其中，优选异戊醇和2-丁酮的体积比为1：8。 

在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。