[发明专利]一种用于制备索非那新或其盐的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于制备索非那新(Solifenacin)或其盐的改进的方法，更具体地本发明涉及一种用于制备高纯度索非那新或其盐的经济上可行并且工业上有利的方法。

发明背景

式I的索非那新盐，尤其是索非那新琥珀酸盐作为一种毒蕈碱M₃-受体拮抗剂并且用于对症治疗机能亢进膀胱患者的紧急失禁和/或排尿频率增加以及排尿尿急。索非那新在化学上被称为(1S，3′R)-奎宁环-3′-基-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸酯。商业上，索非那新琥珀酸盐以商品名是可得的。

EP0801067公开了一种用于制备索非那新、其外消旋混合物或其生物活性纯异构体(1S，3′R)的方法。该专利公开了奎核醇与1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉氨基甲酰衍生物在氢化钠存在下的反应。进一步地，该专利公开了1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与活化的奎核醇衍生物例如氯甲酸酯或碳酸酯衍生物在吡啶存在下的缩合。获得的外消旋化合物通过手性高压液相色谱解析。该方法的主要缺点是使用柱层析用于纯化索非那新碱以及长的反应时间，其使该方法存工业上不适合。

EP1879867公开了索非那新的制备，其通过在第一碱的存在下缩合(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与一种卤代烷基卤代甲酸酯以产生卤代烷基-1，2，3，4-四氢异喹啉氨基甲酸酯，其随后转化为索非那新。在本申请的可选方法中，(R)-3-奎核醇与卤代烷基卤代甲酸酯在碱的存在下缩合以得到卤代烷基-奎核醇基碳酸酯，其转化为索非那新。该反应过程是冗长的，同时缩合的两个步骤需要使用两种不同的碱限制了它的成本效率。

EP1757604公开了(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与离去基团例如1H-咪唑-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基-氧、3-甲基-1H-咪唑-3--1-基或氯的反应，并且在存在氢化钠作为碱以及甲苯和二甲基甲酰胺的混合物或甲苯单独作为反应介质下与(R)-3-奎核醇进一步缩合。该缩合反应涉及使用有害的氢化钠以及使用柱层析用于纯化中间体乙基(R)-奎宁环-3-基碳酸酯，所以该反应的处理是困难的并且是耗费时间的；进一步地，所使用的离去基团是昂贵的。如此得到的索非那新的纯度和收率在申请中没有报导。

WO2010/103529公开了一种制备索非那新的方法，该方法通过使(R)-3-奎核醇与二(芳基)碳酸酯反应以形成芳基碳酸酯取代的(R)-3-奎核醇，其与(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉进一步缩合以提供索非那新。这种方法的主要缺点是其低收率和形成不期望的异构体，其需要额外的纯化步骤。

WO2008/120080公开了一种制备索非那新的方法，该方法通过使(R)-3-奎核醇与1，1-羰基-二-(1，2，4-三唑)在有机溶剂中反应，接着在三乙胺存在下与(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉缩合以提供索非那新。所用的试剂，即1，1-羰基-二-(1，2，4-三唑)是昂贵的。显而易见的是，需要大体积的溶剂并且反应在回流温度下进行。

根据印度申请2668/MUM/2008的一个实施方式，描述了芳基/杂芳基/取代杂芳基碳酸酯或氯甲酸酯与(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在碱存在下的反应，其在碱存在下与(R)-3-奎核醇进一步反应以获得索非那新碱。在另一个实施方式中，在碱存在下芳基/杂芳基/取代杂芳基碳酸酯或氯甲酸酯与(R)-3-奎核醇的反应，其在碱存在下与(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉进一步反应以获得索非那新碱。这些方法的缺点是得到的关键中间体收率和纯度低，其最终导致了昂贵的最终产品。

已知的是合成的化合物可能包含外来化合物或由它们的合成或降解产生的杂质。杂质可能是未反应的起始物料、反应副产物、副反应产物或降解产物。活性药物成分(API)中的杂质可产生于API本身的降解或在API制备期间，它们是不期望的并且可能是有害的。而且，需要控制这些杂质在成品剂型中的水平并且确保杂质以最低的可能水平存在，即使不可能测定结构。

以上所述用于制备索非那新碱或其盐的方法涉及长的反应时间、有害的试剂和在高温下蒸馏溶剂，其导致了较高的杂质形成以及增加的生产成本。因此需要开发具有高收率、处理安全并且适于工业应用的有效方法。

发明概述

因此本发明的一个目的是提供改进的方法用于制备索非那新或其盐，其克服了现有技术方法的缺点并且产生成本有效的工业产品，而不损害产品的收率和质量。