[发明专利]重组蛋白及其治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及重组蛋白用于治疗疾病的领域。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年11月23日递交的名称为“免疫原性的合成重组蛋白”的美国专利申请序列号61/563,128的优先权，以及于2012年6月1日递交的名称为“免疫原性的合成重组蛋白”的美国专利申请序列号61/654,401的优先权，这两个申请通过引用而整体并入本申请中。

背景技术

癌症免疫学是对免疫系统和癌细胞(例如，肿瘤或恶性肿瘤)之间的相互作用的研究。免疫应答的启动，诸如癌症特异性抗原的识别是特别重要的，其中，癌症特异性抗原由人类肿瘤表达并且在正常组织中是不表达的。通常，控制恶性细胞分裂和增殖的方法是分离这些抗原并呈递这些抗原，从而使它们作为异己抗原而被免疫系统识别到并引起特异性免疫应答。

目前，存在大量经鉴定的生长因子，并且还已经证实了该经鉴定的生长因子的大部分(即使不是全部)除了与其它疾病病症相关之外，还是各种癌症中细胞增殖的重要介质。通常，生长因子是可溶性血清蛋白，其识别并结合位于细胞表面的一组生长因子受体。特定生长因子可能对单一受体具有特异性，或可与多种密切相关的受体结合，且该结合具有不同的亲和力。同样，一些受体仅结合单一生长因子配体，而其它受体可与通常具有不同亲和力的多个相关的生长因子结合。在与其天然受体相结合时，受体的胞浆区被磷酸化，并且该磷酸化将启动细胞内的信号级联，从而导致对一个或多个基因转录的调节以及最终通过细胞周期和细胞增殖进行。

生长因子和它们的受体是生物体生长、发育和修复的正常过程中的基本组分，并且它们的组织分布概况和表达水平紧密调控细胞的生长。许多研究表明生长因子能够在体内和体外刺激多种细胞类型的增殖(Cohen S.,Carpenter G.,PNAS USA(美国)72,1317,1975,Witsch E等人:Physiology:25(2):85-101,(2010))。此外，已经表明某些生长因子刺激一些癌细胞株的增殖，例如表皮生长因子(EGF)能够刺激非小细胞肺癌细胞的增殖(Osborne C.K.等人.Can Res.40,2.361(1980))。其它生长因子，诸如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)在若干肿瘤学疾病中是重要的，这些肿瘤学疾病诸如非小细胞肺癌(NSCLC)(Ballas MS,Chachoua A.,Onco Targets and Therapy:4,43-58(2011))、前列腺癌(Cox ME等人；Prostate69(1):33-40(2009))和乳腺癌(Law J等人,Cancer Res；68,24:10238-10346(2008))。

已经报道在恶性组织中的各种生长因子受体的高水平。例如，在表皮源的恶性肿瘤，诸如肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、阴道癌、结肠癌、肺部癌、脑癌和食道癌中检测到异常高水平的表皮生长因子受体(EGFR)。生长因子及其受体在调控肿瘤生长中所起的作用是未知的，但是暗示肿瘤细胞中生长因子受体的表达提供自分泌生长刺激机制，从而导致不受控的增殖(Schlessinger J.,Schreiber A.B.,Levi A.,Liberman T.,Yarden Y.Crit.Rev.Biochem.1983,14(2)93-111)。此外，Liao Y等人(Hum Pathol36(11):1186-1196(2005))和Cox ME等人(Prostate:69(1)33-40(2009))描述了增加的胰岛素(Insular)受体和生长因子在转移性前列腺癌中所起的作用。

在癌症治疗中，靶向生长因子信号传导的一种治疗方案已经使用了被动免疫治疗法，诸如利用针对相关的特定受体/多种受体的单克隆抗体。这些研究已经证实通过受体抗体的特异性识别能够抑制配体的结合，从而对恶性细胞的促细胞分裂具有抑制效果(SATO J.D.,等人.Methods in Enzymology,第146卷pp63-81,1987)。然而，鼠源性抗体通常将会引起人类抗小鼠抗体的应答(HAMA)，因而限制了它们的单一给药。