[发明专利]用于预防或治疗EGFR抑制的不利反应的组合物

说明书

本发明涉及包含重组人超氧化物歧化酶(rhSOD)的药物组合物，其用于治疗有此需要的受试者中由使用EGFR抑制剂例如抗-EGFR抗体或EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗引起的一种或多种不利反应，特别地痤疮样皮肤疹。

表皮生长因子受体(EGFR)的突变或过表达已被鉴定为许多不同类型的癌症如癌瘤和胶质母细胞瘤(其分别为上皮和神经胶质来源的肿瘤)的病因。患有此类肿瘤的患者可利用EGFR抑制剂来系统性治疗，然而这可引起严重的炎症副作用，尤其是在皮肤和肠中，从而通常导致治疗失败。

EGFR的抑制可通过两类治疗剂来实现：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和抗EGFR抗体。

如Heidary等人,2008；和Robert等人,2005中描述的，利用EGFR抑制剂的治疗与超过50％的患者中的炎症性皮肤副作用相关，所述副作用可导致过早的治疗终止。重要地，皮肤的炎症性副作用的强度与抗癌治疗成功正相关(Perez-Soler等人,2004)。显示最强皮肤副作用的患者也是显示更好的抗肿瘤应答和更长的抗EGFR治疗后存活的那些患者。

接受抗EGFR疗法的患者的最常见皮肤副作用是无菌非感染性毛囊炎、痤疮样丘疹脓疱性疹，也称为痤疮样皮肤疹(ALSR)，其在治疗开始后早期发生。损伤通常在面部发生，并且伴随血液白细胞如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及T细胞的混合群体的皮肤浸润。第二大副作用是毛发变化如异常头皮(abnormal scalp)、面部毛发和睫毛生长。此外，用EGFR抑制剂治疗的患者非常频繁地发生胃肠道紊乱如腹泻和恶心。

EGFR疗法的上述不利反应极频繁地导致停药或剂量减少，损害了患者的生活质量，而且还使患者处于二重感染的风险中。

然而，尚没有标准治疗或指导方案来处理由EGFR抑制引起的不利反应。皮肤相关不利反应的治疗目前限于局部抗生素、一般皮肤护理和卫生推荐。其它治疗选择例如局部用类固醇的使用由于继发副作用而有争议。局部用维A酸因皮肤干燥和起皮的进一步增加而不被推荐，而痤疮药不如类固醇或抗生素有效。用于治疗严重皮肤或胃肠不利反应的全身性类固醇是有问题的，因为它们可干扰EGFR抑制。

因此，迫切需要新型治疗性策略来控制用EGFR抑制剂治疗的患者的不利反应。因此，本发明的目的是，提供用于预防或治疗由使用EGFR抑制剂的治疗而引起的一种或多种不利反应的药物组合物。

因此，本发明提供了包含重组人超氧化物歧化酶(rhSOD)的药物组合物，其用于预防或治疗受试者中由使用EGFR抑制剂的治疗引起的一种或多种不利反应。

使用EGFR抑制剂的治疗之后的炎症背后的病理机制知之甚少。特别地，各种驻留和浸润性免疫细胞群体的作用和相互作用到目前为止未被研究。在健康皮肤中，特定免疫细胞群体位于不同的皮肤层，构成了皮肤相关淋巴组织。人和小鼠表皮(以及其它物种的表皮)包含郎格汉斯细胞(LC)，其为存在于复层上皮中的树突细胞(DC)的亚型。真皮中的免疫细胞群体的异质程度要高得多。健康真皮包含DC、CD4+和CD8+T-细胞、γδT-细胞和天然杀伤T-细胞(NKT)、巨噬细胞和肥大细胞。专门亚型的炎症性DC(IDC)出现在发炎的人真皮中(如在银屑病中)并且称为TIP-DC(产生TNFα和iNOS的DC)。在不同的炎症性皮肤障碍中，典型的Th-细胞亚型可通过它们产生的关键细胞因子来鉴定。更近以来，Th-17细胞已被描述为，在慢性炎症性障碍中是非常重要的。然而，皮肤T细胞对于在正常条件下预防炎症也是非常重要的。实例是通过经LC介导的UV-B辐射对调节性T-细胞(Tregs)的诱导，这突显了皮肤细胞群体之间的复杂相互作用(Yoshiki等人,2010)。