[发明专利]包含富含氘的紫苏醇、异紫苏醇及其衍生物的药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请第61/562,105号(2011年11月21日提交)和美国申请第13/566,731号(2012年8月3日提交)的优先权，其均以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及富含氘的紫苏醇(POH)、富含氘的异紫苏醇(iso-POH)及其衍生物。

发明背景

恶性胶质瘤(Malignant gliomas)是最常见的中枢神经系统(CNS)癌形式，其目前被认为是基本无法治愈的。在各种恶性胶质瘤中，间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytomas)(III级)和多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)(GBM；IV级)具有特别差的预后，这是由于它们侵略性的生长和对目前可用的疗法的抗性。目前对恶性胶质瘤的护理标准由手术、电离辐射和化疗组成。尽管最近在医药方面有进展，但过去50年中在恶性胶质瘤的预后方面并未出现任何显著的改进。Wen等.Malignant gliomas in adults,New England J Med.,359:492-507,2008。Stupp等,Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma,New England J Med.,352:987～996,2005。

包括恶性胶质瘤在内的肿瘤对各类化疗剂的反应不佳经常是由于内在的抗药性。此外，起初反应良好的肿瘤的获得抗性以及不期望的副作用是频繁阻挠使用化疗剂的长期治疗的其它问题。紫苏醇(POH)是一种天然存在的单萜，已表明其为对抗包括CNS癌、乳癌(breast cancer)、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌在内的多种癌症的有效药剂。Gould,M.,Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes,Environ.Health Perspect.,1997年6月；105(Suppl4):977-979。制备了含有紫苏醇和类维生素A(retinoids)的杂化分子以增加凋亡诱导活性。Das等,Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcoholand new constrained retinoids,Tetrahedron Letters2010,51,1462-1466。

然而，POH被快速代谢。为了改善紫苏醇及其衍生物的性能，例如使用较低的剂量，需要制备氘代形式的紫苏醇(包括异构体或类似物，例如与其它治疗剂缀合(conjugated)的紫苏醇或异紫苏醇)，并使用该物质来治疗诸如恶性胶质瘤的癌症以及其它脑病症，例如帕金森氏病(Parkinson’s disease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)。

概述

本发明提供了式I或式II的富含氘的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅和R₁₆独立地选自氢-1和氘，且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅和R₁₆中的至少一个是氘。

例如，富含氘的化合物可以是下列之一：